10.Генные мутации: типы, механизм возникновения, медицинское значение. Понятие о мажорной мутации и мутации de novo.

– изменение в нуклеотидной последовательности ДНК ядра, вне зависимости от локализации и влияния на жизнеспособность организма. (изменения в структуре гена- приводят к молекулярным заболеваниям и связаны с нарушением обмена веществ).

1. мутации замены: миссенс-мутация – замена одного смыслового кодона на другой, в результате в белке меняется только одна аминокислота (серповидно-клеточная анемия), нонсенс-мутация – замена смыслового кодона на один из 3 нонсенс-кодонов, в результате белок не синтезируется или синтезируется коротким (Миопатия Дюшена)

Самисенс- замена 1го смыслового кодона на другой смысловый, БЕЗ замены АК в белке. Фенотипически не проявляется.

Транзиция-замена пуринового основание на пуриновое(А на Г), или перимидиновое на перимидиновое (У, Т на Ц).

Трансверсия- когда пурин меняется на перимидин и на оборот (А,Г на У,Т,Ц)

2. мутации типа сдвига рамки считывания: Фрейн-Шифт мутация.обусловленные выпадением-делецией, дупликацией или вставкой (инсерция) нуклеотидов. В результате в белке меняется вся аминокислотная последовательность с места мутации и образуются белки с новыми свойствами. (галоктоземия)

Применительно к генам все аллели делятся на 2 группы: нормальные аллели или аллели дикого типа – те варианты, которые не нарушают работу генов; и мутантные аллели –нарушают. Генные мутации лежат в основе моногенных заболеваний.

Б) цитоплазматические мутации –изменение структуры ДНК митохондрий. Основа митохондриальных болезней.

В) динамические мутации или мутации экспансии. Открыты у и обнаружены в 1991 году. Связаны с увеличением числа тринуклеотидных повторов в участках генов. Число повторов отличается нестабильностью и колеблется, не вызывая фенотипических изменений. Болезнь, когда число повторов превышает критический уровень.

ТОЧКОВАЯ МУТАЦИЯ-замена касающееся одного нуклеотида. (нарушение структуры гена в разных его точках)

МУТАЦИЯ ДЕ-НОВА- вновь возникшая мутация. (лежащие в основе аутосомно-доминантных болезней- б Альцгеймера, хорея Гентингтона).

Наиболее часто встречающиеся мутация- мажорная мутация (муковисцидоз, серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия)

11.Геномные мутации и хромосомные аберрации, механизм их возникновения, частоты в онтогенезе человека, медицинское значение.

геномные мутации- изменение числа хромосом.

подразделяются: полиплоидию – изменение числа хромосом кратное гаплоидному(3n,4n,5n). Анеуплоидия –нарушение числа хромосом в диполойдном наборе- 2н+1- полная трисомия, 2н-1 полная моносамия). У млекопитающих полиплоидия с жизнью несовместима, причина спонтанного прерывания и мёртворождений. Механизм возникновения– нарушения процессов оплодотворения.

Анеуплоидия -в результате нарушения процессов расхождения хромосом в мейозе. Лежит в основе хромосомных синдромов, (Дауна - трисомия по 21 паре, Шерешевского-Тёрнера –моносомия по половым хромосомам).

АБЕРАЦИИ -мутации связанные с изменением структуры хромосом

внутрихромосомные (нарушено строение только одной хромосомы) и межхромосомные- взаимный обмен, участками хромосом с потерей или без генетического материала (несбалансированные и сбалансированные транслокации).

причина–нарушение кроссинговера. Аберрации могут лежать в основе хромосомных синдромов и онкологических заболеваний

ВНУТРИХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ:

1)делектные-приводят к частичнымым моносамиям (46ХХ или ХУ,5р- делеция плеча 5й хромосомы-синдром кошачьего крика)

2)дупликация-удвоение (46ХХ или Х,9р+,синдром Реторе, удвоение в р-хромосоме)

3)инверсия-разрыв и поворот хромосомы на 186 С, подвергается 3 и 6 хромосома.

4)инсерция(транспозиция)- множественые разрывы и перемещ участка хромосомы

5)Изохром-хром,состоящая из 2 одинаковых плеч

6)Кольцевая хромосома-хромосома,утратившая теломеры,свернувшись в кольцо(моносомии)

ТРАНСЛОКАЦИИ-обмен между хромосомамми

1)рецепторные-со взаимным обменам

2)не рецепторные-без

3)сбалансированые-без утраты ген.материала,проявляются в следующем поколении

4) несбалансированные- с утратой ген.материала в хромосомах, проявляется с течением времени)

5) транслокация Робертсоновского типа)-соединение двух акроцентричных хромосом в одну метацентрическую с потерей коротких плеч. Сам человек здоров, но имеет повышенную вероятность к рождению больного ребёнка до 100%.