Created for http://www.uapf.com.ua

	-цд^	3 його (Е)-ізомер
	І	та їх енантіомери
HO"	СН3
	1

F. (5EZ, 10і?5)-5-[3-(диметиламіно)пропіліден]- 10,11 -дигідро-5#-дибензо [a,d\ [7] анулен-10-ол.

АМОКСИЦИЛІН НАТРІЮ

AmoxicUlinum natricum

AMOXICILLIN SODIUM

	согн
н	Нз
	н
HO
CI6HlsN3NaOsS	М.м. 387.4
[34642-77-8]

Натрію (25,5J?,6і?)-6-[[(2і?)-2-амшо-2-(4-гідрокси- феніл)-ацетил]аміно]-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1- азабіцикло-[3.2.0]гептан-2-карбоксилат.

Напівсинтетичний продукт, одержаний із продукту ферментації.

Вміст: від 89.0 % до 102.0 %, у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Оішс. Порошок білого або майже білого кольору. Дуже гігроскопічний.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, помірно розчинний в етанолі Р, дуже мало розчинний в

ацетоні Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: A, D. Друга ідентифікація: В, С, D.

А. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Приготування зразка: 0.250 г субстанції розчиняють у 5 мл води Р, додають 0.5 мл кислоти оцтової

Амоксндкдін натрію

розведеної Р, перемішують і витримують у льодяній бані протягом 10 хв. Одержані кристали фільтрують, промивають 2-3 мл суміші вода Р - ацетон />(1:9) і сушать при температурі 60 °С протягом 30 хв.

Відповідність: спектру ФСЗ амоксициліну тригідрату.

B. Тонкошарова хроматографія (2.2.27).

Випробовуваний розчин. 25 мг субстанції розчиняють у 10 мл розчину натрію гідрокарбонату Р.

Розчин порівняння (а), 25 мг ФСЗ амоксициліну тригідрату розчиняють у 10 мл розчину натрію гідрокарбонату Р.

Розчин порівняння (Ь). 25 мг ФСЗ амоксициліну тригі- драту-ш 25 мг ФСЗ ампіциліну тригідрату розчиняють у 10 мл розчину натрію гідрокарбонату Р.

Пластинка: ТШХ пластинка із шаром силікагелю Р.

Рухома фаза: суміш ацетон Р-розчин 154 г/л амонію ацетату Р, рН якого попередньо доводять до 5.0

кислотою оцтовою льодяною Р (10:90). Об'єм проби, що наноситься: 1 мкл.

Відстань, що має пройти рухома фаза: 15 см від лінії старту.

Висушування: на повітрі.

Виявлення: пластинку втримують у парі йоду до виявлення плям і переглядають при денному світлі.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

—на хроматограмі мають виявлятися дві чітко розділені плями.

Результати: на хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром і забарвленням.

C.Близько 2 мг субстанції поміщають у пробірку близько 150 мм завдовжки та близько 15 мм у діаметрі та змочують 0.05 мл води Р. Потім додають 2 мл розчину формальдегіду у кислоті сірчаній Рі перемішують обертальними рухами; розчин має бути практично безбарвним. Пробірку нагрівають у водяній бані протягом 1 хв; з'являється темно-жовте забарвлення.

D.Субстанція дає реакцію (а) на натрій (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ

Прозорість розчину (2.2.1). 1.0 г субстанції розчиняють у воді Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10.0 мл. Розчин використовують відразу після приготування.

Одержаний розчин за ступенем каламутності не має перевищувати еталон 11.

ДЕРЖАВ НА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

Зо7

Created for http://www.uapf.com.ua

Амокснднлін натрію

Кольоровість розчину. Розчин приготований для випробування «Прозорість розчину*, відразу після приготування має рожеве забарвлення, що швидко зникає. Оптична густина (2.2.25), виміряна через 5 хв після приготування розчину за довжини хвилі 430 нх<. не має перевищувати 0.20.

рН (2.2.J). Від 8.0 до 10.0,

2.0 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 20 мл.

Питоме оптичне обертання (2.2.7). Від +240° до +290°,

уперерахунку на безводну речовину.

62.5мг субстанції розчиняють у розчині 4 г/л калію гідрофталату Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин (а). 30.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50.0 мл.

Випробовуваний розчин (Ь). 30.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 20.0 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння (а). 30.0 мг ФСЗамоксициліну тригідрату розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 4.0 мг ФСЗ цефадроксилу розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50 мл. До 5.0 мл одержаного розчину додають 5.0 мл розчину порівняння (а) та доводять рухомою фазою А до об'єму 100 мл.

Розчин порівняння (с). 2.0 мл розчину порівняння (а) доводять рухомою фазою А до 20.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою А до об'єму 20.0 мл.

Розчин порівняння (d). До 0.20 г амоксициліну тригідрату Р додають 1.0 мл води Р. струшують і додають краплями розчин натрію гідроксиду розведений Р до одержання розчину. рН одержаного розчину має бути близько 8.5. Розчин витримують при кімнатній температурі протягом 4 год. 0.5 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою А до об'єму 50.0 мл.

Колонка:
—розмір: 0.25 м х 4.6 мм;
— нерухома фаза: силікагель			октадецилсилільний			для
хроматографії Р(5 мкм).
Рухома фаза:
—рухома	фаза А: суміш ацетонітрил				Р - розчин
25 % (об/об)		0.2 Мрозчину	калію	дигідрофосфату,
рН якого доводять до 5.0 розчином					натрію	гідро-
ксиду розведеним Р, (1:99);
—рухома	фаза	В: суміш ацетонітрил			Р - розчин
25 % (об/об)		0.2 М розчину	калію	дигідрофосфату,
рН якого доводять до 5.0 розчином					натрію	гідро-
ксиду розведеним Р. (20:80);

І"	Час (хв)	\	Рухома фаза Л	!	Рухома фаза В	]
		і	oO/oG)		(% oti/ot)	j
Г~	""	!	92		* .. .	1
І	/ я - ( ^ + 2 5 )	І	92 - М)	І	8 - > 1 0 0	і
_ ( Л + 2 5 ) ~ (^+40) ;			0	j	Ю0	;
			92	І	?Г	j

—час утримування амоксициліну. визначений при хроматографуванні розчину порівняння (с).

Якшо склад рухомої фази було змінено для досягнення необхідного розділення, змінений склад використовують за нульового часу у градієнті та кількісному визначенні.

Швидкість рухомої фази: 1.0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 254 нм.

Інжекції: 50 мкл розчинів порівняння (Ь) і (с) в ізократичному режимі за вихідного складу рухомої фази, 50 мкл випробовуваного розчину (Ь) і розчину порівняння (d) у градієнті; як контрольний дослід хроматографують рухому фазу А у градієнті.

Ідентифікація домішок: використовують хроматограму розчину порівняння (d) для ідентифікації З основних піків, що елююються після основного піка, і що відповідають домішці С, амоксициліну димеру (домішка J; п = 1) й амоксициліну тримеру (домішка J; п = 2)

Відносні часи утримування по амоксициліну: домішки С — близько 3.4; домішки J (п = 1) — близько 4.1; домішки J (и = 2) — близько 4.5.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

—коефіцієнт розділення: не менше 2.0 для піків амоксициліну та цефадроксилу, якщо необхідно, коригують співвідношення рухомих фаз А і В.

Нормування:

—домішка J (п = І): площа піка має становити не більше 3 площ основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (3 %);

—будь-яка інша домішка: площа піка кожної домішки має становити не більше 2 площ основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (2 %);

—сума домішок: сума площ піків має становити не більше 9 площ основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (9 %);

—не враховують: піки, площа яких становить 0.1 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.1 %)

N. Л-Диметиланілін (2.4.26, метод А або В). Не більше 0.002 % (20 р р т ) .

2-Етилгексанова кислота (2.4.2S).	Не більше
0.8 (м/м).

Важкі метали (2.4.8. метод О . Не більше 0.002 % (20 р р т ) . 1.0 г субстанції має витримувати ви-

368	ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

Created for http://www.uapf.com.ua

пробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 2 мл ет&іонного розчину свинцю (10 ррт РЬ) Р.

Вода (2.5.12). Не більше 3.0 %. Визначення проводять із 0.400 г субстанції.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 0.25 МО/мт, якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування без подальшої процедури видалення бактеріальних ендотоксинів.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Рідинна хроматографія (2.2.29), як описано у випробуванні «Супровідні домішки», із такими змінами.

Рухома фаза: вихідний склад суміші рухомих фаз А та В, змінений, якщо необхідно.

Інжекції: випробовуваний розчин (а), розчин порівняння (а).

Придатністьхроматографічноїсистеми: розчин порівняння (а):

—збіжність: відносне стандартне відхилення після 6 інжекцій має становити не більше 1.0 %.

Вміст амоксициліну натрію, у відсотках, обчислюють шляхом множення вмісту амоксициліну, у відсотках, на 1.060.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері. Якщо субстанція стерильна, її зберігають у стерильному повітронепроникному контейнері з контролем першого розкриття.

ДОМІШКИ

Н СОгН

| " V C H 3

H2N-

нн

А.(2£,5Л,6Л)-6-аміно-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа- 1-азабіцикло[3.2.0]гептан-2-карбонова кислота (6-амінопеніциланова кислота),

НCChH

НNH2

Амоксндкдін натрію

цикло[3.2.0)гептан-2-карбонова кислота (L-амо- ксицилін),

.COJH

С. (45)-2-[5-(4-гідроксифеніл)-3,6-діоксопіпера- зин-2-іл]-5,5-диметилтіазолідин-4-карбонова кислота (амоксициліну дикетопіперазини),

;JZOiH

D. (45)-2-[[[(2і?)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)аце- тил]аміно]карбоксиметил]-5,5-диметилтіазолідин- 4-карбонова кислота (пеніцилоїнові кислоти амоксициліну),

НNH2

і епімер при C*

Е. (2іг^,45)-2-[[[(2і?)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл) ацетил]аміно] метил]-5,5-диметилтіазолідин-4-кар- бонова кислота (пенілоїновї кислоти амоксициліну),

F. 3-(4-гідроксифеніл)піразин-2-ол,

G. (2^,5іг,6Л)-6-([(2іг)-2-(К2Л)-2-аміно-2-(4-гід- роксифеніл)ацетил]аміно]-2-(4-гідроксифеніл) ацетил ]аміно]-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабі-

В. (2^,5А,6іг)-6-ІІ(25)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл) циклоі3.2.0]гептан-2-карбонова кислота (D-(4-m- ацетил ]аміно]-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабі- роксифенід)гліциламоксицилін).

Зо7

ДЕРЖАВ НА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

Created for http://www.uapf.com.ua

АЖІЙІШДЙ» БЕЗ&ОДШКИ

АМПІЦИЛІН БЕЗВОДНИЙ

Ampicillmum anhydricum

AMPICILUN. ANHYDROUS

Н.(2/?)-2-[(2.2-димєтторопакоїя)амшо]-2-(4-гід- рокст^феніл)оцтова кислота.

	І. (2/?)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)оцтова кисло- Cw H„N3 0,S							М.м. 349.4
		[69-53-4]
		(25,5Р.67?)-6-[[(2/?)-2-Аміно-2-фенілацетил]аміно]-
		3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1 -азабшикло [3.2.0] геп-
		тан-2-карбонова кислота.
		Напівсинтетичний продукт, одержаний із продукту
		ферментації.
		Вміст:	не менше 96.0 % і не більше 102.0 %, у пере-
		рахунку на безводну речовину.
		ВЛАСТИВОСТІ
		Опис. Кристалічний порошок білого або майже бі-
		лого кольору.
	J. ко-олігомери амоксициліну та пеніцилоїнових	Розчинність. Помірно розчинний у воді Р, практично
	кислот амоксициліну,
		не розчинний в ацетоні Р, 96 % спирті						Р і жирних
		оліях.
		(Розчиняється в розведених розчинах кислот і гідро-
		ксидів лужних металів.)
		(Виявляє поліморфізм (5.9).)
		ІДЕНТИФІКАЦІЯ
	К. олігомери пеніцилоїнових кислот амоксицилі-	Перша	ідентифікація:			A, D.
		Друга	ідентифікація:		В, С, D.
	ну.
		А Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній
		області (2.2.24).
		Підготування зразка: субстанцію досліджують у дис-
		ках із калію бромідом			Р.
		Відповідність:		спектру ФСЗ ампіциліну				безводного.
		В. Тонкошарова хроматографія					(2.2.27).
		Випробовуваний		розчин.		25 мг субстанції розчиняють
		у 10 мл розчину		натрію		гідрокарбонату Р.
		Розчин порівняння (а).				25 мг ФСЗ	ампіциліну безвод-
		ного розчиняють у 10 мл розчину					натрію	гідрокарбо-
		нату Р.

370	ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

Created for http://www.uapf.com.ua

Розчин порівняння (Ь). 25 мг ФСЗ амоксициліну тригідрату і 25 мг ФСЗ ампіциліну безводного розчиняють у 10 мл розчину натрію гідрокарбонату Р.

Пластинка: ТШХ пластинка із шаром силікагелю силанізованого Р.

Рухома фаза: ацетон Р - розчин 154 г/л амонію ацетату Р. рН якого доведено до 5.0 кисютою оцтовою льодяною Р.( 10:90).

Об'єм проби, що наноситься: 1 мкл.

Відстань, що має пройти рухома фаза: 15 см від лінії старту.

Висушування: на повітрі.

Виявлення: пластинку витримують у парі йоду до виявлення плям і переглядають при денному світлі.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

— на хроматограмі виявляються дві чітко розділені плями.

Результати: на хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння (а). відповідна їй за розміром і забарвленням.

C.Близько 2 мг субстанції помішають у пробірку близько 150 мм заввишки та 15 мм у діаметрі та змочують 0.05 мл води Р. Потім додають 2 мл розчину формальдегіду в кислоті сірчаній Р і перемішують обертальними рухами; одержаний розчин має бути практично безбарвним. Пробірку нагрівають у водяній бані протягом 1 хв; з'являється темно-жовте забарвлення.

D.Субстанція має відповідати вимогам щодо вмісту води, зазначеним у розділі «Випробування».

ВИПРОБУВАННЯ

Прозорість розчину (2.2.1). 1.0 г субстанції розчиняють у 10 мл / М розчину кислоти хлористоводневої.

Окремо 1.0 г субстанції розчиняють у 10 мл розчину аміаку розведеного Р2. Одержані розчини відразу після приготування за ступенем каламутності не мають перевищувати еталон II.

рН (2.2.3). Від3.5до5.5.0.1 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 40 мл.

Питоме оптичне обертання (2.2.7). Від+280° до +305\у перерахунку на безводну речовину. 62.5 мг субстанції розчиняють у воді Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин (а). 27.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А і доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50.0 мл.

Ампіцилін безводний

Випробовуваний розчин (Ь). 27.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А і доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 10.0 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння (а). 27.0 мг ФСЗ ампіциліну безводного розчиняють у рухомій фазі А і доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 2 мг ФСЗ цефрадииу розчиняють у рухомій фазі А і доводять об'єм розчину рухомою фазою Адо 50 мл. До 5.0 мл одержаного розчину додають 5.0 мл розчину порівняння (а).

Розчин порівняння (с). 1.0 мл розчину порівняння (а) доводять рухомою фазою А до об'єму 20.0 мл.

Колонка:

—розмір: 0.25 м х 4.6 мм;

—нерухома фаза: силікагель октадецилсилільний для хроматографії Р (5 мкм).

Рухома фаза:

—рухома фазаА: суміш 0.5 мл кислоти оцтовоїрозведеної Р, 50 мл 0.2 Мрозчину калію дигідрофосфатуі 50 мл ацетонітрилу Р, доведена водою PRO об'єму ІОООмл;

—рухома фаза В: суміш 0.5 мл киаіоти оцтовоїрозведеної Р, 50 мл 0.2Мрозчину калію дигідрофосфатуі 400 мл ацетонітрилу Р, доведена водою PRO об'єму 1000 мл;

Час	PvxoMa фаза А і		Рухома фаза В
(хв)	<% об/об)	\	(% об/об)
o-tR	85	і	15
* , - ( / , + 30)	85 - »0	j	15->100
fa +30) - f a +45)	0	j	100	;
fa+45)-fa+60)	85	j	15	і

tR — час утримування алшіяиліну. визначений при хроматографуванні розчину (с).

Якщо склад рухомої фази було змінено для досягнення необхідного розділення, змінений склад використовують за нульового часу у градієнті та кількісному визначенні.

Швидкість рухомої фази: 1.0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 254 нм.

Інжекції: 50 мкл розчину порівняння (Ь) і 50 мкл розчину порівняння (с) в ізократичному режимі за вихідного складу рухомої фази. 50 мкл випробовуваного розчину (Ь) у градієнті: як контрольний дослід хроматографують рухому фазу А у градієнті.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

—коефіцієнт розді їення: не менше 3.0 для піків ампіциліну та цефрадину: якщо необхідно, коригують співвідношення рухомих фаз А іВ.

Нормування:

—будь-яка домішка: т о щ а піка домішки не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (10 %).

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

371

Created for http://www.uapf.com.ua

А ж ш п и а і н безводний

Л'.Л-Дичетялапїліп (2.4.26. метод В). Не більше 0.002% (20 ррш).

Вола (2.5.12). Не більше 2.0 %. Визначення проводять із 0.300 г суСчггакіш.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.5 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Рідинна хроматографії (2.2.29), як описано у розділі «Супровідні домішки», із такими змінами.

Рухома фаза: вихідний склад суміші рухомих фаз А та В, змінений, якщо необхідно.

Інжекції: випробовуваний розчин (а), розчин порівняння (а).

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (а):

—збіжність: відносне стандартне відхилення після 6 інжекцій має становити не більше 1.0%.

Вміст ампіциліну, у відсотках, обчислюють, використовуючи вміст амгадиліну у ФСЗ ампіциліну безводного.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері, при температурі не вище 30 °С.

С. (45)-2-(3,6-діоксо-5-фенілпіперазин-2-іл)-5,5- диметилтіазолідин-4-карбонова кислота (дикетопіперазини ампіциліну),

н\^COzH

Н NH2	V - C H 3

D. R = C 0 2 H : (45)-2-[[[(2і?)-2-аміно-2-феніл ацетил] аміно] карбоксиметил] -5,5-диметилтіазолідин-4- карбонова кислота) (пенщилоїнові кислоти ампіциліну),

F. R = H : (2RS,4S)-2- [[ [(2/?)-2-аміно-2-фенілацетил] аміно]метил]-5,5-диметалтіазолідин-4-карбонова

	,phO
кислота (пенілоїнові кислота ампіциліну)
	СОГН
о^	N" \/ Н

Д О М І Ш К И

Е. (2R)-2- [[ [(2.5",5R.6R)-6- [[(2/?)-2-аміно-2-феніл- ацетил ] аміно] -3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1 -азабі- цикло[3.2.0]гепт-2-іл]карбонш]аміно]-2-фенілоц- това кислота (ампіідаган-О-феншглщин),

нн

А.(2&5і?,6Л)-6-аміно-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-

1 -азабіцикло [3.2.0] гептан-2-карбонова кислота (6-амінопеніциланова кислота).

G. (3/?,6/?)-3.6-дифенішіперазин-2,5-діон.

В. (25',5/?.6/?)-6-[[(25)-2	-аміно-2-фенілацетил]амі-
но]-3,3-диметил-7-оксо-	4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0]	Н. З-фенілпіразнн-2-о.л,
гептан-2-карбонова кислота (L-ампіцидін).

372	ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4