Created for http://www.uapf.com.ua

Каптоприлу табле

к

КАПТОПРИЛ

Captopriium

CAPTOPRIL

C J H J J N O J S

М . м . 2 1 7 . 3

[62571-S6-2]

(2і)-1-[(25)-2-Метил-3-сульфанілпропаноїл]піро- лідин-2-карбонова кислота.

Вміст: від 98.0 % до 101.5 %, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

Розчинність, г Розчинний у воді Рл, легко розчинний у метанолі Р і метиленхлориді Р.

(Розчиняється у розведених розчинах гідроксидів лужних металів.)

Прозорість розчину (2.2.1). Розчин S має бути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод II). Розчин S має бути безбарвним.

рН (2.2.3). Від 2.0 до 2.6. Вимірюють рН розчину S.

г Питоме оптичне обертання (2.2.7). Від — 127° до

— 132°, у перерахунку на суху речовину.

0.250 г субстанції розчиняють в етанолі Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

Домішка F. Газова хроматографія (2.2.28).

Розчин реактиву. До 17.2 мл метанолу безводного Р

краплями при температурі 0 °С додають 2.8 мл ацетилхлориду Рї перемішують. Перед використанням витримують при кімнатній температурі протягом 20 хв.

Випробовуванийрозчин. 20.0 мг субстанції поміщають у віалу, додають 1.0 мл розчину реактиву, перемішують, нагрівають при температурі 60 °С протягом ЗО хв і упарюють насухо у потоці азоту Р. Одержаний залишок розчиняють у 0.5 мл етилацетату Р,

додають 0.5 мл пентафторпропіонового ангідриду Р,

перемішують, нагрівають при температурі 60 °С протягом ЗО хв і упарюють насухо у потоці азоту Р. Одержаний залишок розчиняють у 0.5 мл бутилацетату Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

г А. Субстанція має відповідати вимогам щодо питомого оптичного обертання, зазначеним у розділі «Питоме оптичне обертання».^

В. Адсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Відповідність: спектру ФСЗ каптоприлу.

•

ВИПРОБУВАННЯ

Розчин S. 0.5 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчином до 25 мл.

Розчин порівняння (а). Вміст віали ФСЗ каптопршіу для перевірки придатностіхроматографічноїсистеми

(містить домішку F) розчиняють у 1.0 мл розчину реактиву. Далі вчиняють як описано для випробовуваного розчину.

Розчин порівняння (Ь). 0.25 мл розчину порівняння (а) змішують із 0.75 мл бутшіацетату Р.

Колонка: —матеріал: кварц;

—розмір: 25 м х 0.32 мм;

—нерухома фаза: па>іі(димети.г)(дифенІг)си<юксан Р

(товщина шаруї мкм).

Гзз-носій: гелій для хроматографії Р.

Швидкість газу-носія: 1.2 мл/хв.

Події потоку: 1:20.

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

443

Created for http://www.uapf.com.ua

Каптоприлу таблетки

Температура:						Якшо розчин не знебарвлюється, додають краплями
		Час (\в)		Температура (°С)		0.1 М розчин натрію тіосульфату до знебарвлення
						розчину та доводять об'єм розчину сумішшю роз-
Колонка	'	0 - 10 ~	;	200		чинників до 50.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину до-
_ ' ~	'	" Ю - 14	'	200 -> 240 ____j		водять сумішшю розчинників до об'єму 20.0 мл.
		" 1 4 - 3 4	j"	240		Розчин порівняння (d). 1.0 мл випробовуваного роз-
Блок вводу проб			;	270	j	чину доводять до об'єму 100.0 мл сумішшю розчин-
Детектор			j	300	І	ників.

Детектор: полуменево-іонізаційний.

Об'єм інжекції: 1 мкл.

Відносні часи утримування до каптоприлу (час утримування каптоприлу близько 6 хв): домішки F —близько 0.96.

Придатність хроматографічної системи:

—коефіцієнт розділення: не менше 1.5 для піків домішки F r a каптоприлу на хроматограмі розчину порівняння (а);

—відношення сигнал/шум: не менше 10 для піка домішки В на хроматограмі розчину порівняння (Ь).

Вміст домішки F, у відсотках, обчислюють за формулою:

хЮО,

А + В

де:

А — площа піка домішки F на хроматограмі випробовуваного розчину;

В— площа піка каптоприлу на хроматограмі випробовуваного розчину.

Нормування:

— домішка F: не більше 0.2 %.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Суміш розчинників: кислота фосфорна Р - ацетонітрил РІ - вода Р (0.8:100:900).

Випробовуваний розчин. 0.125 г субстанції розчиняють у суміші розчинників і доводять об'єм розчину сумішшю розчинників до 25.0 мл.

Розчин порівняння (а). 5.0 мг ФСЗ каптоприлу домішки В, 5.0 мг ФСЗ каптоприлу домішки С і 5.0 мг ФЗС каптоприлу домішки D розчиняють у суміїлі розчинників, додають 1.0 мл випробовуваного розчину та доводять об'єм розчину сумішшю розчинників до 50.0 мл. 1.0 мл одержаного розчину доводять сумішшю розчинників до об'єму 20.0 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння	(Ь). 5 мг субстанції і 5 мг ФСЗкап-
топршіу домішки	Е розчиняють в ацетонітрилі Р і

доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл. 4 мл одержаного розчину доводять сумішшю розчинників до об'єму 50.0 мл.

Розчин порівняння (с). Для приготування домішки А in situ 1.0 мл випробовуваного розчину поміщають у мірну колбу та додають 230 мкл 0.05 Мрозчину йоду.

Колонка:
—розмір:	0.3 м х 3.9 мм;
— нерухома фаза: силікагель			ендкепований октадецил-
силільний для хроматографії				Р( 10 мкм);
— температура:		50 °С.
Рухома фаза:
—рухома	фаза	А: кислота	фосфорна		Р -	вода	Р
(0.8:1000);
—рухома	фаза	В: кислота	фосфорна		Р -	ацетоні-
трші РІ - вода Р(0.8:500:500);
Час		Рухома фаза А		Рухома фаза В			J
(хв)		(% об/об)			(% об/об)		і
0 - 5		90			10		|
5 - 20		90 ->• 50			10	50	]
20-45		50			50		|

Швидкість рухомої фази: 1.5 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 210 нм.

Об'єм інжекції: 25 мкл.

Ідентифікація домішок: використовують хроматограму розчину порівняння (а) для ідентифікації піків домішок В, С і D; використовують хроматограму розчину порівняння (Ь) для ідентифікації піка домішки Е; використовують хроматограму розчину порівняння (с) для ідентифікації піка домішки А.

Відносні часи утримування до каптоприлу (час утримування каптоприлу близько 15 хв): домішки С — близько 0.6; домішки D — близько 0.8; домішки Е — близько 0.9; домішки В — близько 1.3; домішки А — близько 1.7.

Придатність хроматографічної системи:

—коефіцієнт розділення: не менше 2.0 для піків домішки Е та каптоприлу на хроматограмі розчину порівняння (Ь).

Нормування:

—домішка А: площа піка не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння (d) (1.0 %);

—домішки В, С, D: площа піка кожної домішки не має перевищувати 1.5 площі відповідного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.15 %)\

— домішка Е: площа піка не має перевищувати 1.5 площі піка каптоприлу на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.15 %);

—неспецифіковані домішки: площа піка кожної домішки не має перевищувати площу піка капто-

444	ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4 444

Created for http://www.uapf.com.ua

Каптоприлу таблет

	приду на хроматограмі розчину порівняння (а)
	(0.10%):		Вг		^ . с о 2 н
	— сума домішок: сума площ піків усіх домішок не
	має перевищувати 1.2 площі основного піка на		н	с н ,	І ^ у
	хроматограмі розчину порівняння (d) (1.2 %);		B. (25)-1-[(25)-3-бром-2-метилпропаноїл]піролі-
	— не враховують:	піки, площа яких становить
			дин-2-карбонова кислота,
	0.5 площі піка каптоприлу на хроматограмі роз-
			/ \ / С 0 2 Н
	чину порівняння (а) (0.05 %).
			HS		і енантіомер
	Важкі метали (2.4.8,	метод Н). Не більше 0.002 %	Н	СН3
			C. (2/?5)-2-метил-3-сульфанілпропанова кислота.
	(20 ррш).
	Розчинник: вода Р.		Вг	,со2	н
					і енантіомер
	0.50 г субстанції має витримувати випробовування		н	с н 3
	на важкі метали. Еталон готують із використанням		D. (2RS)-3-бром-2-метилпропанова			кислота,
	1 мл еталонного розчину свинцю (ІОррт Pb) P. А			о
	Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 1.0 %.				. с о 2 н
	1.000 г субстанції сушать під високим вакуумом при
	температурі 60 °С протягом 3 год.		Е. (25)-1-(2-метиліфопаноїл)піролідин-2-карбонова
	Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.2 %. Визначення
			кислота,
	проводять із 1.0 г субстанції.			о

, . с о 2 н

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.150 г субстанції розчиняють у 30 мл води Рі титрують 0.05 Мрозчину «оду і5потенціометрично (2.2.20), використовують комбінований платиновий електрод.

1 мл 0.05 М розчину йоду Р відповідає 21.73 мг C,H,sN03S.

ДОМІШКИ

г Специфіковані домішки: А, В, С, D, Е, F.

Інші домішки, що виявляються (дані домішки, якщо вони наявні у достатній кількості, можуть визначатися тим або іншим випробовуванням монографії. їх вміст нормується загальноприйнятими критеріями для інших/неспецифікованих домішок і/або статтею

«Субстанціїдля фармацевтичного застосування». Тому немає потреби їх ідентифікувати, щоб показати відповідність вимогам. Див. також (5.10.) «Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування»): G, Н, I, J, L, М, N, О.

но2 с,

А1, Г-ІдисульфандіїлбісІ(25)-2-метил-1-оксопро- пан-3,1-дїиі]]біс[(25)-піролідин-2-карбонова] кислота (каптоприлу дисульфід).

F.(2і5)-1-[(2Л)-2-метил-3-сульфанііпропано'иі]пі- ролідин-2-карбонова кислота (ел/-каптоприл).

о

іенантіомер

н' СН3

G.(2RS)-3-(ацетилсульфаніл)-2-метилпропанова кислота,

о	о	0	н
	Н	СН,	[ ^ у

H. (25)-1-[(25)-3-[[(2Я)-3-(ацетилсульфаніл)-2-ме- тиллропаноїл] -сульфаніл] -2-метилпропаноїл]піро-

лідин-2-карбонова кислота,
0	0	Н
		\	..-COjH
	Н 'снз	Ц	у

I. (25)-1-[(25)-3-[[[(25)-1-[(25)-2-метил-3-сульфа- ніппропаноїл] -піролідин-2-її ]карбоніл]сульфаніл]- 2-метшіпропаноІл]-піро.лідин-2-карбонова кислота,

оо

.СОгН

н3с

J. (25)- 1-[(25)-3-(ацетидсульфанІл)-2-метидпропа- но"ш]піролідин-2-карбонова кислота (ацетидкаптоприл).

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

445

Created for http://www.uapf.com.ua

Клоиідину гідрохлорид

Розчинність. Розчинний у воді Р і гетанолі Рл.

Н' СН,

Н СН3

L. 1 .Г-(метпенбіс[сульфандіїл[(25)-2-метид-1 -ок- сопропан-?, І -діїл] ] ]біс[(25)-пірояідин-2-карбоно- ва]кислота.

М. (25)- 1-[(25)-2-карбоксипропіл]дисульфаніл]-2- метппропаноїл] піролідин-2-карбонова кислота,

НЗС. Н

HOJCT

^ S - ^

Y F

н сн3

N. З,З'-дисульфанді'ілбіс [(25)-2- метилпропанова] кислота.

О. 1,1 '-[пропад-2,2-діїлбіс[сульфаденіл((25)-2-ме- тил-1 -оксопропан-3,1 -діїл] ] ]біс [(25)-піролідин- 2- карбонова] кислота, J

КЛОНІДИНУ ГІДРОХЛОРИД

Clonidini hydrochloridum

CLONWINE HYDROCHLORIDE

C,H10C1,N,	М.м. 266.6
14205-91-8]

У 2.6-Дихлор-УУ-(імідазолідин-2-іліден)анілін гідрохлорид.^

Вміст: від 98.5 % до 101.0 %, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, D. Друга ідентифікація: А, С, D.

A. Абсорбційна спектрофотометрія в ультрафіолетовій і видимій областях (2.2.25).

Випробовуваний розчин. 30.0 мг субстанції розчиняють у 0.01Мрозчині кислоти хлористоводневоїта доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

Область довжин хвиль: від 245 нм до 350 нм.

Абсорбційні максимуми: за довжин хвиль 272 нм і 279 нм.

Точка перегину: за довжини хвилі 265 нм.

Питомий показник поглинання у максимумах:

—за довжини хвилі 272 нм: близько 18;

—за довжини хвилі 279 нм: близько 16.

B. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Відповідність: спектру ФСЗклонідину гідрохлориду.

гС . Тонкошарова хроматографія (2.2.27).

Випробовуваний розчин. 5 мг субстанції розчиняють у метанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим

розчинником до 5	мл.
Розчин порівнянння.	5 мг ФСЗ клонідину гідрохлориду

розчиняють у метанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 5 мл.

Пластинка: ТШХ пластинка із шаром силікагелю GP.

Рухома фаза: кислота оцтова льодяна Р - бутанол Р - вода Р(10:40:50); витримують до розділення шарів, фільтрують верхній шар і використовують фільтрат.

Об'єм проби, що наноситься: 10 мкл.

Відстань, що має пройти рухома фаза: 2/3 довжини пластинки.

Висушування: на повітрі.

Виявлення: обприскують розчином калію йодовісмуТАТУ Р2 і сушать на повітрі протягом 1 год. Потім знову обприскуютьрозчином калію йодовісмутату Р2

і відразу обприскують розчином 50 r/л натрію нітриту Р.

Результати: на хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, відповідна їй за розміром і забарвленнями

D. Субстанція дає реакцію (а) на хлориди (2.3.1).

446	ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1.4

Created for http://www.uapf.com.ua

В И П Р О Б У В А Н Н Я

Розчин S. 1.25 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду. Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25 мл.

Прозорість розчину (2.2.1). Розчин S має бути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2. метод II). Забарвлення розчину' S має бути не інтенсивнішим за еталон У7.

рН (2.2.3). Від 4.0 до 5.0. Вимірюють рН розчину S.

г Су провідні домішки. Рідинна хроматографія

(2.2.29).

Випробовуваний розчин. 50 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 50 мл.

Розчин порівняння (а). 1.0 мл випробовуваного розчину доводять рухомою фазою А до об'єму ЮО.Омл. 1.0 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою А до об'єму 10.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 5 мг ФСЗ клонідину домішки В

розчиняють у 2 мл ацетонітрилу Р і доводять рухомою фазою А до об'єму 5 мл. До 1 мл одержаного розчину додають 1 мл випробовуваного розчину і доводять рухомою фазою А до об'єму 10 мл.

Колонка:

—розмір: 0.15 м х 3.0 мм;

—нерухома фаза: силікагель пропілсилільний для хроматографії Р (5 мкм);

—температура: 40 °С.

Рухома фаза:

—рухома фаза А: 4 г калію дигідрофосфату Р розчиняють у 1000 мл води Р і доводять рН кислотою фосфорною Р до 4.0;

—рухома фаза В: рухома фаза А - ацетонітрил РІ

(25:75);

Час (хв)	Рухома фаза А	Рухома фаза В
	" (% об/об)	(% об/об)
0	90	10
0-15	90->30	10 70
15-15.1	ЗО->90	70 -> 10
15.1-20	90	10

Швидкість рухомої фази: 1.5 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 210 нм.

Обєм інжекції: 5 мкл.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

—коефіцієнт розділення: не менше 5 для піків клонідину та домішки В.

Нормування:

—неспецифіковані домішки: площа піка кожної домішки не має перевищувати площу основного

Кдонідину гідрохлорнд

піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.10%).

—сума домішок: сума площ піків не має перевищувати 2 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.2 %),

—не враховують: піки, площа яких становить 0.5 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.05 %).л

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Небільше0.5 %. 1.000 г субстанції сушать при температурі 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять із 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.200 г субстанції розчиняють у 70 мл 96 % спирту Рї

титрують 0.1Мрозчином натрію гідроксиду етанольним потенціометрично (2.2.20).

1 мл 0.1 М розчину натрію гідроксиду відповідає 26.66 мг C9H10C13N3.

гДОМІШКИ

Інші домішки, що виявляються (дані домішки, якщо вони наявні у достатній кількості, можуть визначатися тим або іншим випробуванням монографії. їх вміст нормується загальноприйнятими критеріями для інших/неспецифікованих домішок і/або статтею «Субстанції для фармацевтичного застосування». Тому немає необхідності їх ідентифікувати, щоб показати відповідність вимогам. Див. також (5.10.) «Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування»): А, В, С.

HN" " * \

//

СН3

о

А.1- ацетилімідазолідин-2-он,

В.1-ацетил-2-1(2,6-тхлорфеніч)аміно)-4.5-дигід- ро-1#-імідазол.

С. 2,6-дихлоранілін.^

ЛРРЖАЙНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 14

447

Created for http://www.uapf.com.ua