Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

111

кий фактор генных болезней, то закономернос­ти их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т.е. фор­мальная генетика генных наследственных болез­ней ничем не отличается от «поведения» в семь­ях любых менделирующих признаков. Необхо­димо, однако, сразу сделать пояснения в отно­шении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.

Во-первых, согласно многочисленным иссле­дованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом можно говорить о мно­гообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследствен­ные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), на­рушения сплайсинга, увеличение числа (экспан­сия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свы­ше 900 вызывающих болезнь мутаций следую­щих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Бо­лее 400 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии (миссенс, нонсенс, деле­ции, нарушения сплайсинга).

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые «по­правки»: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери, -импринтинг, сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т.д. Более того, установлено, что мутации в разных частях од­ного гена ведут к разным болезням. Например, мутации в разных частях гена «RET-онкоген» ведут к четырем клинически разным наслед­ственным болезням: двум формам множествен­ной эндокринной неоплазии (ZA) и (ZB), семей­ной медуллярной тиреоидной карциноме, семей­ной болезни Гиршпрунга.

Мутации, вызывающие наследственные болез­ни, могут затрагивать структурные, транспорт­ные, эмбриональные белки, ферменты.

Существует несколько уровней регуляции син­теза белков: претранскрипционный, транскрип­ционный, трансляционный. Можно предполо-

жить, что на всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментативными реакция­ми, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 80 тыс. генов, а каждый ген может мутировать и обуслов­ливать другое строение белка, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в раз­ных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической приро­ды (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследствен­ную болезнь. Такие белки называются мономорф-ными. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации клетки. Так или иначе, но число генных болезней действительно большое. В настоящее время оно исчисляется тысячами (около 4,5 тыс.).

При рассмотрении генных болезней как менде­лирующих форм принимается, что речь идет о так называемых полных формах, т.е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные из предыдущих поколений му­тации. Следовательно, в этих случаях патологи­ческие гены присутствуют во всех клетках орга­низма. Однако теоретически можно себе пред­ставить вероятность появления и мозаичных форм, а не только полных, подобно тому как это уже хорошо известно для хромосомных болез­ней. Любые мутации, в том числе и генные, мо­гут возникать на ранних стадиях дробления зи­готы в одной из клеток, и тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других - мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проявится в соответствующих клетках и приведет к разви­тию болезни, очевидно менее тяжелой. Если воз­никшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то ее эффект проявится только у гомозиготы. Вероят­ность появления двух новых рецессивных мута­ций в одном и том же локусе гомологичных хро­мосом в одной клетке с двумя нормальными ал­лелями чрезвычайно мала.

Проблема мозаичных форм генных болез­ней и с генетической, и с клинической точки

112