Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

127

ция, фенотипически она никак не проявляется в ретинальных клетках до появления мутации в гомологичной хромосоме. Вероятность возник­новения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весь­ма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах.

Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На пер­вом этапе передается мутация через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосо­ме в клетках сетчатки. Для возникновения спо­радических случаев ретинобластомы необходи­мы также две мутации. Обе они должны воз­никнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных собы­тий для одного и того же локуса - явление ред­кое, то мало вероятно, что это случится в сет­чатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.

Другая форма злокачественного новообразо­вания, в развитии которой доказана роль после­довательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клет­ках, - колоректальный рак. Стадии превраще­ния нормальной клетки в злокачественную и мутационные события в клетках, сопровождаю­щие этот процесс развития колоректального рака, представлены на рис.31.

Известна роль приобретенных в ходе индиви­дуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унас­ледованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. Подобная ситуация предполагает развитие па­тологии в два этапа: первично возникшая мута­ция в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при

возникновении мутации в другом локусе. Недав­но подобное явление было показано для ауто-сомно-доминантной поликистозной болезни по­чек (ген ее локализован в 16-й хромосоме). Эта болезнь характеризуется образованием кист в почках, увеличением их размера, артериальной гипертензией и развитием почечной недостаточ­ности. У некоторых больных развиваются кис­ты в других органах. У носителей унаследован­ной аутосомно-доминантной мутации гена PKD1 образуются изолированные очаговые кисты в почках. Но если дополнительно приобретается мутация в нормальном аллеле PKD1 (она тести­ровалась в кистозной ткани) или в рядом распо­ложенном (сцепленном) гене TSC2 (ген тубероз-ного склероза), то клиника кистозной болезни утяжеляется - множественные кисты формиру­ются в печени, развиваются церебральные анев­ризмы. Такие же закономерности описаны при других наследственных болезнях (костная фиб­розная дисплазия Олбрайта, синдром Клиппе-ля - Тренове - Вебера, синдром Штурге - Вебе-ра).

Старение, как об этом свидетельствуют мно­гочисленные исследования, сопряжено с накоп­лением мутаций в соматических клетках. В пос­леднее время, в связи с успешным изучением митохондриального генома, выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопле­ние мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различ­ными биоэнергетическими свойствами и явля­ется звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Высказывается суждение и о том, что для аутоаллергических болезней в качестве одной из причин их возникновения могут быть сомати­ческие мутации. В целом следует признать, что,

Рис. 31. Предполагаемая последовательность генетических событий в генезе колоректального рака 128 Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

по-видимому, роль соматических мутации в воз­никновении, а особенно в клиническом полимор­физме многих болезней более значима, чем ожи­далось.

4.1.11. Методы изучения и диагностики наследственных патологий

В настоящем разделе представлена краткая характеристика генетико-эпидемиологического подхода в изучении наследственных болезней (генетический, близнецовый и популяционно-статистические методы), методы клинической диагностики (клиническое обследование и пара­клинические исследования), лабораторные мето­ды диагностики (цитогенетические, биохимичес­кие, молекулярно-генетические) и методы моде­лирования наследственных болезней в экспери­менте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход в изу­чении роли наследственности в этиологии и па­тогенезе болезней человека предполагает совме­стное применение генеалогического, близнецо­вого и популяционно-статистических методов.

Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной. Техничес­ки он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа. На первом этапе, используя специальные символы и правила, которые достаточно хорошо извест­ны, составляется родословная.

Второй этап (генеалогический анализ) позво­ляет решать несколько задач. Во-первых, уста­новить наследственный характер болезни или признака. Наследственную природу анализиру­емых болезней (признаков) предполагают, если они повторяются в родословной несколько раз (рис.32). Во-вторых, в случае доказательства наследственного характера болезни возможно установление типа наследования (аутосомно-до-минантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцеплен-ный, Y-сцепленный, митохондриальный). Нако­нец, анализ родословных является обязательным условием успешного решения задач картирова­ния генов на хромосомах, расшифровки меха­низмов взаимодействия генов, изучения интен­сивности мутационного процесса. В клиничес-

кой практике генеалогический анализ составля­ет основу осуществления медико-генетического консультирования.

Близнецовый метод. Возможности его ис­пользования при изучении наследственной па­тологии определяются представлениями о про­исхождении близнецов: партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов являются гене­тически тождественными, поскольку образуют­ся из одной зиготы; партнеры двузиготной (ди-зиготной) пары близнецов образуются из двух разных зигот, а потому их фенотипическое сход­ство не больше, чем у братьев и сестер, родив­шихся в разное время; пары разнополых близ­нецов всегда являются двузиготными; внутри-парное различие, обнаруживаемое по какой-либо нормальной или патологической особенности

Рис. 32. Габсбургская губа, прослеженная на протя­жении столетий:

а - император Максимилиан IV (1459-1519);

б - император Карл V - внук (а) (1500-1558);

в - эрцгерцог Карл Тешенский (1771-1847);

г - эрцгерцог Альбрехт - сын (в) (1817-1895).

Strohmayer, Nova Ada Leopoldina, 5, 1937 (из книги

К. Штерна «Основы генетики человека». М.:

Медгиз, 1965. С.95)