Часть I. Общая нозология

12 3 4

Рис. 23. Родословная семьи с 3 случаями ахондроп-лазии в одном поколении

зрения исследована недостаточно. Частота воз­никновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Совре­менные молекулярно-генетические методы позво­ляют диагностировать мозаицизм на клеточном или тканевом уровне. Обнаружена уже мозаич­ная форма, легкая по течению, миопатии Дю-шенна (больной умер в возрасте 22 лет).

С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад. Мозаицизм гонад является частным случаем органного мо-заицизма, возникающего на более поздних ста­диях эмбрионального развития в процессе орга­ногенеза. Наличие его у клинически здорового индивида по какому-либо локусу может обусло­вить несколько случаев рождения больных де­тей полной формой наследственной болезни. На рис.23 приведена родословная одной французс­кой семьи с тремя случаями ахондроплазии из четырех детей при здоровых родителях.

Ахондроплазия (рис.24) определенно являет­ся аутосомно-доминантным заболеванием с пол­ной пенетрантностью. Клиническая и рентгено­логическая диагностика этого заболевания (в частности, в упомянутой выше семье) не вызы­вает сомнений. Объяснить семейные случаи в данной родословной можно гонадным мозаициз-мом у отца, поскольку больные дети родились в двух его браках. Возможно еще одно объясне­ние подобных случаев - за счет премутации в одном из аллелей этого гена у родителя, которая реализуется в мутацию при прохождении через мейоз. Однако в гене ахондроплазии премутант-ных состояний пока не обнаружено.

Современными молекулярно-генетическими исследованиями показано, что родительский мозаицизм (в том числе гонадный) ответствен не менее чем за 5-15% случаев доминантных бо­лезней. Мозаицизм у здоровых родителей убе­дительно доказан при рождении больных детей по соответствующим генам с несовершенным ос-

теогенезом, синдромом Элерса-Данлоса (тип IV), гемофилии (фактор VIII и IX).

Как отмечалось выше, в последние годы об­наружен ряд новых закономерностей наследова­ния признаков (нормальных и патологических), не соответствующих менделевским. К ним отно­сятся: геномный импринтинг и экспансия трип-летных повторов.

Рис. 24. Брат и сестра с ахондроплазией (по W. Falta, 1913)

Геномный импринтинг представляет собой механизм, с помощью которого различается ак­тивность гомологичных генов (или участков хро­мосом) у индивида в зависимости от их роди­тельского происхождения. У диплоидных орга­низмов обычно экспрессируются оба аллеля ка­кого-то локуса. В участках генома, подвержен­ных импринтингу, экспрессируется только один аллель - отцовский или материнский, т.е. на­блюдается моноаллельная экспрессия имприн-

Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

8 Закач № 532

113

тированных генов. Так, известно, что в прокси­мальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтирован-ные локусы, отвечающие за возникновение двух фенотипически разных синдромов - Прадера-Вил-ли и Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вил-ли, фенотипически проявляющегося умственной отсталостью, мышечной гипотонией, выражен­ным ожирением, гипогонадизмом, низким рос­том и акромикрией, установлен кандидатный ген, ответственный за синтез полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина (SNRPN). Этот ген активно экспрессируется исключитель­но на отцовской хромосоме 15. Кандидатным геном синдрома Энгельмана (синоним - синд­ром «счастливой куклы»), характеризующегося неадекватной счастливой улыбкой и глубокой умственной отсталостью с резкими кукольными судорожными движениями, является убиквитин - белковый лигазный ген (ИВЕЗА) Е6-АР, кото­рый экспрессируется главным образом на мате­ринской хромосоме 15.

В начале 90-х годов у человека был обнару­жен новый тип мутаций, который до сих пор не зарегистрирован ни у одного вида млекопитаю­щих. Он получил название - динамические му­тации или мутации экспансии. Суть мутации заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуля-торной или в кодирующей части генов. К наибо­лее известным тринуклеотидным повторам, экс­пансия которых, т.е. увеличение их числа в кон­кретном участке по сравнению с нормой, приво­дит к наследственной патологии, относятся по­вторы CGG (цитозин - гуанин - гуанин) и CAG (цитозин - аденин - гуанин). Увеличение числа повторов данных триплетов от 5-40 в норме до 90-200 приводит к развитию ряда тяжелых не­врологических болезней (миотоническая дистро­фия, атаксия Фридрейха, синдром ломкой Х-хро-мосомы и др.). Число повторов в норме и при болезнях неодинаково.

Утверждение, что весь генетический матери­ал человека находится в составе хромосом, не совсем верно, поскольку есть одно исключение -митохондриальный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) представляет собой небольшую кольцевидную молекулу длиной 16569 пар ос­нований. В отличие от ДНК ядерного генома она не связана с белками, имеет очень высокую «плотность генов» ввиду отсутствия интронов,

содержит 13 генов, кодирующих белки (3 субъ­единицы цитохром-с-оксидазы, 6 компонентов АТФазы и цр.), 22 гена транспортных РНК и 2 гена рибосомальных РНК. На рис. 25 представ­лена схема структуры мтДНК и приведены при­меры митохондриальных болезней, которые яв­ляются следствием мутации мт-генов. Эти болез­ни передаются только по материнской линии.

Первичные эффекты любых (ядерных и ми­тохондриальных) мутантных аллелей могут про­являться в четырех вариантах: 1) отсутствии синтеза полипептидной цепи (белка); 2) синтезе аномальной по первичной структуре поли­пептидной цепи (белка); 3) количественно недо­статочном синтезе полипептидной цепи (белка); 4) количественно избыточном синтезе полипеп­тидной цепи (белка). На основе первичного эф­фекта мутантного аллеля (при каждой болезни он всегда один и тот же) уже развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, прояв­ляющийся в разнообразных фенотипических эффектах или клинической картине заболевания.

Результатом действия патологической мута­ции в онтогенезе (фенотипический эффект) мо­жет быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша - до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выясне­ны, но наличие ее у человека не вызывает со­мнений. Проявляется это в виде несостоявшего­ся зачатия (имплантации) у фертильных жен­щин при нормальной половой жизни. У моло­дых женщин зачатие наступает в среднем через 3 месяца регулярной половой жизни без контра­цепции. Из несостоявшихся зачатий примерно половина обусловлена гибелью зиготы по гене­тическим причинам (генные, хромосомные и ге­номные мутации). Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не останови­лось на ранних стадиях, то фенотипические эф­фекты в зависимости от вовлеченного гена и ха­рактера мутации формируются в виде трех ва­риантов: дисморфогенеза (врожденных пороков развития), нарушенного обмена веществ, смешан­ных эффектов (дисморфогенез и аномальный обмен веществ).

Эффекты патологических мутаций начинают реализовываться в разные периоды онтогенеза: от внутриутробного до пожилого возраста. Боль­шая часть патологических мутаций проявляет­ся внутриутробно (до 25% от общего количества наследственной патологии) и в допубертатном

114