Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

139

ют старение как генетически запрограммирован­ный процесс, который развивается в «плановом» порядке, подобно другим стадиям онтогенеза. Другие считают, что старение является резуль­татом накапливающихся в течение жизни по­вреждений в геноме и других клеточных струк­турах.

Теории о связи старения с генетически зап­рограммированными процессами возникли на основе данных о запрограммированной смерти клеток на ранних стадиях онтогенеза. С нею свя­заны, например, рассасывание хвоста головас­тиков, исчезновение клеток между пальцами у развивающихся млекопитающих и птиц.

В пользу теории запрограммированного ста­рения свидетельствует ряд наблюдений. Л. Хай-флик около 40 лет тому назад обнаружил, что фибробласты человеческого эмбриона, находясь в условиях клеточной культуры, могут совершить около 60 клеточных циклов, после чего прекра­щают деление. В дальнейшем они еще сохраня­ют жизнеспособность в течение ряда месяцев, но затем погибают. Пролиферативный потенци­ал клеток мог быть изменен только в слабой сте­пени путем добавления в питательную среду глю-кокортикоидов и факторов роста. Фибробласты пациентов с ускоренным старением имели су­щественно укороченный срок жизни в культу­ре. Ограниченный срок жизни клеток в культу­ре был установлен не только для фибробластов, но и для других клеток от многих видов живот­ных.

Одна из теорий программированного старения объясняет ограниченную способность клеток к делению существованием специфического гена, который экспрессируется после того, как клет­ка совершит соответствующее количество деле­ний. Предполагается, что этот ген кодирует бе­лок, который тормозит вступление клетки в фазу S митотического цикла, вследствие чего не про­исходит репликации ДНК. Так, установлено, что ингибитором пролиферации эндотелиальных клеток является интерлейкин-la (ИЛ-1а), при его инактивации способность этих клеток к де­лению резко возрастает. Но не доказано, что ИЛ-1а может тормозить пролиферацию фиброблас­тов или каких-либо других клеток.

Установлено, что при искусственном слиянии молодых и стареющих клеток образованные та­ким образом гибриды не размножаются, т.е. фе­нотип стареющих клеток является доминирую-

щим. Это объясняют присутствием в старых клет­ках ингибитора, блокирующего митотический цикл. Природа этого ингибитора не установле­на. Предполагается, что это продукт антионко­гена, т.е. не исключено, что механизмы, участву­ющие в ограничении опухолевого роста, могут быть ответственными и за старение.

Высказывается также предположение, что старение является результатом уменьшения пе­редачи информации некоторых необходимых для жизни генов.

Среди теорий, рассматривающих старение как результат накопления в клетках различных по­вреждений в процессе их жизни, заслуживают особого внимания теория ошибок [Orgel L., 1963] и свободнорадикальная теория старения, пред­ложенная Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэ­лем (1958).

Согласно теории ошибок в результате анома­лий в структуре генов или погрешностей в про­цессе транскрипции и трансляции генной инфор­мации может произойти синтез аномальных бел­ков, которые утрачивают способность выполнять соответствующие функции. Это может иметь катастрофические последствия, если такие бел­ки играют роль ферментов, участвующих в бел­ковом синтезе, например РНК-полимераза, ами-ноацил-^РНК-синтетаза, рибосомальные белки. В результате погрешности в синтезе белков бу­дут продолжать накапливаться. В пользу этой теории свидетельствует нарастание количества аномальных белков в стареющих клетках, но полного подтверждения она не получила, так как попытки вызвать преждевременное старение клеток посредством искусственного усиления продукции аномальных белков пока не увенча­лись успехом.

Согласно свободнорадикальной теории, по­вреждение генома и других клеточных струк­тур в процессе старения происходит в основном под действием свободных радикалов кислорода, которые образуются при тканевом дыхании в ка­честве его побочного продукта. Большая их часть подвергается в клетках обезвреживанию с помо­щью системы антиоксидантов, но некоторые со­храняют активность и взаимодействуют с раз­личными внутриклеточными структурами, вы­зывают мутации, стимулируют перекисное окис­ление липидов, нарушают структуру и функцию клеточных мембран. Полагают, что под действи­ем кислородных радикалов в первую очередь

140