Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

119

О наследуемых хромосомных болезнях го­ворят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у ин­дивидов с синдромами Дауна, трипло-Х проис­ходит образование двух типов гамет - нормаль­ных и дисомных. Такое происхождение дисом-ных гамет является следствием вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у трисомного организма. Большая же часть насле­дуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновс-ких транслокаций, сбалансированных реципрок-ных транслокаций между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями. Клинически значи­мые хромосомные аномалии в этих случаях об­разованы в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, крос-синговер).

Таким образом, для точной диагностики хро­мосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную хромосому; 3) полная это или мозаичная форма; 4) спорадический это случай или наследуемая форма. Такая диагнос­тика возможна только при цитогенетическом исследовании пациента, а иногда его родителей, и сибсов.

Эффекты хромосомных аномалий в онто­генезе. Хромосомные аномалии - это наруше­ние общего генетического баланса, той скоор-динированности в работе генов и системности регуляции, которая сложилась в процессе эво­люции каждого вида. Поэтому неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и ге­номных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование, особенно у мужчин.

Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой ва­риантах: летальности и врожденных пороках развития. Имеются убедительные свидетельства тому, что патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Летальный эффект их является одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

В полной мере выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бласто-цист (первые 2 нед после оплодотворения) труд­но, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни гормонально еще не диагности-

руется. Однако некоторые прямые исследования бластоцист и экстраполяции позволяют предпо­ложить, что из оплодотворенных яйцеклеток 30-40% погибает на стадии зиготы-бластоцисты, т.е. до имплантации и, следовательно, до гормональ­но или клинически диагностированной беремен­ности. В этих случаях речь идет о резком нару­шении ранних морфогенетических процессов (до гаструляции и формирования зародышевых ли­стков). Такие случаи ранней остановки разви­тия можно объяснить тем, что нарушение геном­ного баланса вследствие какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дис-координации включения и выключения генов в соответствующей стадии развития (временной фактор) или соответствующем месте бластоцис-ты (пространственный фактор). Это вполне по­нятно. Поскольку в процессах развития на ран­них стадиях участвует примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосом­ная аномалия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировку клеток и т.п.).

Многочисленные цитогенетические исследо­вания материала спонтанных абортов, выкиды­шей, мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индиви­дуального развития. Летальный, или дизморфо-генетический, эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутроб­ного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, ор­ганогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутроб­ную гибель (после имплантации) у человека со­ставляет 45%. При этом чем раньше наступает прерывание беременности, тем вероятнее, что в его основе лежат аномалии развития, обуслов­ленные хромосомным дисбалансом. У абортусов (эмбрион и его оболочки) первых 2-4 нед обна­руживают хромосомные аномалии в 60-70% слу­чаев. В 1-м триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У пло­дов-выкидышей 2-го триместра беременности хромосомные аномалии обнаруживаются в 25-30% случаев, а у погибших после 20 нед бере­менности - в 7% случаев.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хро­мосомного набора встречаются у ранних аборту­сов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии

120