Глава 4 / роль наследственности, конституции и возраста в патологии

115

мутантного гена вырабатывается аномальный белок. За этим следуют фукциональные нару­шения в системе, которую в норме обеспечивает нормальный белок. Нарушения эти первоначаль­но развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. За­мена гидрофильной глютаминовой кислоты на гидрофобный валин в структуре глобина изме­няет функциональные свойства гемоглобина (по­ниженная растворимость, повышенная полиме­ризация). Он не может выполнять кислород-ак­цепторную функцию и кристаллизуется при не­достатке кислорода. Эритроциты приобретают поэтому серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются и тромбируют капилля­ры и т.п.

Третий вариант патологического эффекта му­тантного аллеля - отсутствие выработки пер­вичного продукта. Это выражается в накопле­нии токсических продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии накапливается в крови фенилаланин, поскольку он из-за отсут­ствия фенилаланингидроксилазы печени не пре­вращается в тирозин. Могут использоваться дру­гие (обходные) пути обмена, часто также с пато­логическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих ферменты репарации ДНК, делают невозможным восстановление по­стоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что приводит к развитию злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма, атак-сия-телеангиэктазия).

Известен и четвертый вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - это выработка уменьшенного количества нормаль­ного первичного продукта (талассемия, аката-лаземия). Патогенез таких заболеваний отлича­ется большой вариабельностью, поскольку на­ряду с нормальным путем обмена веществ будут функционировать и патологические варианты.

Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического кон­троля, мутации в которых приводят к врожден-

ным порокам развития (полидактилия, синдро­мы Холт-Орама, Нунена, Лоуренса-Муна, Мек-келя, Робертса). Начальное звено врожденного порока развития связано с нарушением диффе-ренцировки клеток. Запрограммированная в ге­номе дифференцировка клеток, а затем и орга­ногенез осуществляются путем смены активации и выключения определенных генов в строго ог­раниченных временных (по отношению к онто­генезу) промежутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то не пос­ледует необходимая для дальнейшего правиль­ного развития органа дифференцировка клеток. Естественно, что морфогенетических генов мно­го, действуют они в разные периоды онтогенеза. Соответственно, мутации в них будут приводить к специфическим врожденным порокам разви­тия.

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. При этом речь идет не только о биологической акси­оме: во всех генетических процессах клетка яв­ляется дискретной самостоятельно регулируемой единицей и в ней осуществляются все процессы реализации генетической информации (транс­крипция, трансляция, синтез белка). Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрывают­ся основные патологические процессы, ха­рактерные для конкретной нозологической фор­мы. Клетка как бы «не выпускает из себя» пато­логические явления, а берет удар от первичного патологического эффекта гена на себя. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, разные при разных болезнях (лизосо-мы, пероксисомы, мембраны).

:

Патогенез на клеточном уровне развертыва­ется при болезнях накопления в связи с нару шением ферментативной активности в лизосо мах. Так, накопление в клетках гликозоами ногликанов (мукополисахаридов), а в последую­щем и в основном межклеточном веществе при­водит к развитию тяжелой группы заболеваний

• мукополисахаридозов. Причиной избыточного содержания полимеров - гликозоамингликанов

• является отсутствие их деградации в лизосо- мах (рис.26, вклейка). Нарушение распада гликозоамингликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, осуществля­ ющих весь цикл деградации.

116