Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

случевой терапией, которая более эф фективна при этой опухоли.

Рак поджелудочной железы традици онно считался опухолью нечувствитель ной к цитостатикам. Обычно для лечения этих опухолей применяли фторирован ные пиримидины, хотя эффективность этой терапии была очень низкой. В по следние годы ЛС выбора для лечения ра ка поджелудочной железы стал гемци табин, применение которого сопровож дается объективным эффектом у 20% больных при существенном симптомати ческом эффекте и улучшении качества жизни больных. Исследуется эффектив ность сочетания гемцитабина с 5 фтору рацилом и кальция фолинатом.

Рак печени (гепатоцеллюлярный, хо лангиоцеллюлярный), рак желчного пу зыря относятся к опухолям нечувстви тельным к современным цитостатикам. Для симптоматической терапии возможно применение фторированных пиримиди нов и их сочетаний с антрациклиновыми антибиотиками. При изолированном пора жении печени возможно внутриартери альное введение цитостатиков в печеноч ную артерию и ее ветви, а также в сочета нии с эмболизацией сосудов печени.

Переносимость, побочные эффекты, токсичность и методы контроля за те рапией.

Все цитостатики являются веществами

свысокой биологической активностью. Отсутствие избирательного действия на опухоль приводит к воздействию ЛС на многие нормальные органы и ткани, в первую очередь те, для которых характе рен высокий пул быстро обновляющихся клеток (костный мозг, слизистая оболочка желудочно кишечного тракта, волосяные фолликулы и др.). Цитостатики способны повреждать практически все нормальные структуры, хотя многие зарегистриро ванные при их применении побочные яв ления относятся к числу редких событий.

Частота и выраженность побочных яв лений зависит от типа цитостатика, до зы, схемы и режима введения, предше ствующей терапии, общего состояния больных.

Все цитостатики обладают небольшой широтой терапевтическго действия, по этому следует строго соблюдать отрабо танные в специальных клинических ис следованиях разовые и суммарные дозы, режимы введения. Для каждого больного доза должна быть индивидуализирована и рассчитана исходя из площади поверх ности тела (расчет ведется на один квад ратный метр площади). В схемах комби нированной химиотерапии ввиду воз можного усиления токсичности дозы каждого ЛС редуцируются по сравнению

сдозами, применяемыми в монотерапии. Противоопухолевая химиотерапия —

это, как правило, многоцикловое и много курсовое лечение. При проведении каж дого очередного цикла или нового курса лечения (2 я, 3 я линии терапии) следует учитывать переносимость и побочные яв ления во время предшествующего лече ния и при необходимости проводить кор ректировку разовых и суммарных доз.

Важное значение для переносимости лечения имеет общее состояние больных. Больным, находящимся в тяжелом об щем состоянии вследствие распростра ненного опухолевого процесса (кахексия, раковая интоксикация), из за наличия тяжелых сопутствующих заболеваний (некомпенсированная сердечная недо статочность, некомпенсированный са харный диабет и др.), при нарушении функций печени и почек химиотерапия противопоказана, т.к. она не только не эффективна в таких ситуациях, но мо жет привести к серьезным токсическим эффектам, вплоть до фатального исхода.

Наиболее характерным и присущим почти всем цитостатикам побочным эф фектом их действия является угнетение

216

	Глава 26. Цитостатики
гемопоэза, проявляющееся лейкопенией	Из описанных выше цитостатиков наи
(нейтропенией), тромбоцитопенией, ане	более сильно действуют на гемопоэз
мией. Частота и выраженность этих яв	фторированные пиримидины, антрацик
лений зависят от величины разовых	линовые антибиотики, гемцитабин, подо
и суммарных доз цитостатика. Миелосу	филлотоксин. Оксалиплатин и цисдиа
прессия является основным дозолимити	миндихлорплатина редко вызывают
рующим фактором для большинства ци	лейкопению и тромбоцитопению, однако
тостатиков. При появлении признаков	выраженная анемия при их применении
угнетения кроветворения (число лейко	встречается довольно часто.
цитов ниже 3×109/л, нейтрофилов ниже	Миелосупрессивный эффект цитоста
1,5×109/л, тромбоцитов ниже 100×109/л,	тиков реализуется обычно в ближайшее
гемоглобин ниже 80—90 г/л) введение	время после введения препарата (7—
ЛС следует прекратить до нормализа	12 й день). Появление признаков угне
ции показателей периферической крови.	тения гемопоэза возможно и в более по
Эти же параметры являются противопо	здние сроки.
казанием для начала терапии или прове	В процессе лечения всеми цитостатика
дения очередного цикла.	ми требуется регулярный (не реже одного
Небольшая и умеренная лейкопения	раза в неделю) контроль периферической
и тромбоцитопения (I—II степени по кри	крови с включением в анализ крови под
териям CTC NCIC), как правило, носят	счет лейкоцитарной формулы и числа
кратковременный характер, купируются	тромбоцитов. Контроль за показателями
самостоятельно, не требуют применения	крови в ряде случаев необходимо продол
специального лечения и редукции доз при	жать длительное время — до 3—6 недель
последующих циклах. Более выраженное	после окончания введения ЛС.
и тяжелое угнетение гемопоэза (III—IV	Характерными почти для всех цито
степени) может вести к серьезным ослож	статиков являются токсические явления
нениям — развитию инфекции вплоть до	со стороны желудочно кишечного тракта
сепсиса, геморрагическому синдрому, на	(тошнота, рвота, диарея, ухудшение ап
рушению функций паренхиматозных ор	петита, вплоть до анорексии). Степень
ганов вследствие глубокой анемии. Осо	выраженности этих симптомов различны
бенно опасна так называемая фебрильная	для разных ЛС. Фторированные пирими
нейтропения — сочетание глубокой нейт	дины вызывают умеренную тошноту, ре
ропении (менее 0,5×109/л) с лихорадкой	же рвоту и довольно часто (до 40% боль
(температура тела выше 38,5 °С). Такие	ных) диарею, которая обычно появляется
состояния требуют интенсивной и часто	после введения достаточно большой сум
незамедлительной терапии — примене	марной дозы (более 4—5 граммов за один
ние колониестимулирующих факторов,	цикл). Наиболее сильным среди всех ци
антибиотиков, переливания тромбоци	тостатиков эметогенным эффектом обла
тарной и эритроцитарной массы. В каж	дает цисдиаминдихлорплатина, инфузии
дом таком случае должен индивидуально	которой, как правило, сопровождаются
решаться вопрос о целесообразности и	многократной, иногда длящейся несколь
возможности продолжения лечения (про	ко дней неукротимой рвотой.
ведения очередного цикла), условиях его	Механизм развития рвоты в ответ на
проведения (степень снижения доз, про	введение цитостатиков в настоящее вре
филактическое применение колониести	мя связывают с выбросом серотонина
мулирующих факторов).	(5НТ3) из энтерохромафиноподобных

217

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

клеток в слизистой тонкого кишечника, что ведет к раздражению афферентных волокон блуждающего нерва и освобож дению серотонина в области дна IV же лудочка головного мозга. На эту зону ци тостатики оказывают и прямое действие при поступлении сюда с кровью. Связы вание серотонина с рецептором в этой зоне ведет к активации рвотного центра в ретикулярной формации мозжечка, возбуждению эфферентных волокон блуждающего нерва и, как следствие, возникновению ощущения тошноты и рвотного рефлекса.

Исходя из этого механизма развития рвоты при применении цитостатиков разработаны и широко применяются ан тиэметагенные ЛС — ингибиторы рецеп торов 5НТ3 (трописетрон, ондансетрон, гранисетрон). Внутривенное и перораль ное применение этих ЛС до и после вве дения цитостатиков может предупреж дать, уменьшать и купировать тошноту и рвоту. Усиливает действие этих ЛС их сочетание с дексаметазоном.

Кроме того, для уменьшения эметоген ного эффекта цитостатиков используют метоклопрамид, антигистаминные ЛС, производные фенотиазина и др.

Наиболее выраженную среди всех ци тостатиков диаррею вызывает ириноте кан, для которого это побочное явление становится основным дозо лимитирую щим фактором. При применении ирино текана диаррея может появиться сразу после введения препарата или спустя несколько дней. В первом случае она яв ляется одним из проявлений холинэрги ческого синдрома, присущего ириноте кану, во втором, как и в случае фтори рованных пиримидинов, результатом по ражения цитостатиком слизистой и нор мальной микрофлоры кишечника. Ин тенсивность диарреи, вызываемой цито статиками, колеблется от одно трехкрат ного жидкого стула в течение суток до

длительного многократного профузного поноса с кровянистым содержимым и раз витием некротической энтеропатии.

Для купирования диарреи используют лоперамид, колибактерин, бифидубакте рин и т.п. Антибиотики противопоказа ны, т.к. ведет к усилению дисбактериоза.

При выраженной (III—IV степень) рвоте и диаррее необходима борьба с обезвоживанием и потерей электролитов (введение жидкостей, растворов солей и т.п.), соответствующая диета.

Результатом токсического действия цитостатиков на слизистую полости рта является стоматит, который может воз никать при применении всех цитостати ков, особенно часто при лечении фтори рованными пиримидинами. Выражен ность стоматита может колебаться от умеренной эритемы слизистой полости рта и глотки до развития некротических поражений. При проведении химиотера пии необходимы самоконтроль полости рта больным и регулярный осмотр вра чом. При появлении болезненной эрите мы, афт лечение следует прекратить до полного заживления слизистой. При применении фторированных пиримиди нов возможно развитие эзофагита.

Многие цитостатики оказывают токси ческое действие на кожу и ее придатки. Для большинства цитостатиков харак терно развитие алопеции, связанное с подавлением пролиферации клеток во лосяных фолликулов. Степень алопеции колеблется от поредения волос до то тальной алопеции (исчезновение волося ного покрова всех частей тела). Особенно часто (почти у всех больных) тотальная алопеция развивается при применении доксорубицина; при применении других цитостатиков она отмечается у 10—50% больных.

Алопеция имеет обратимый характер. После прекращения лечения начинает ся рост волос вплоть до полного восста

218

	Глава 26. Цитостатики
новления волосяного покрова через 3—6	свойствами хелатора металлов, что поз
месяцев.	воляет его метаболитам после проникно
Побочные явления со стороны кожи ча	вения в миокард связывать железо,
ще всего носят характер аллергической	уменьшая образование комплекса “до
реакции (эритема, сыпь, кожный зуд) и	ксорубицин—железо”, и тем самым пре
возможны при применении любого цито	пятствовать появлению свободных ради
статика. При лечении капецитабином до	калов кислорода, повреждающих сер
вольно часто (примерно в 35% случаев)	дечную мышцу.
возникает избирательная десквамация,	К числу серьезных осложнений от при
отек, гиперемия кожи стоп и кистей (так	менения некоторых цитостатиков отно
называемый ладонно подошвенный син	сится нейротоксичность. Среди описан
дром). Изредка этот синдром развивается	ных выше ЛС наиболее часто (до 50%
при применении других фторированных	больных) это побочное явление отмечает
пиримидинов.	ся при применении препаратов платины.
Другими сравнительно редкими про	Проявлениями нейротоксичности явля
явлениями токического действия цито	ются периферическая нейропатия (пара
статиков на кожу являются гиперпиг	стезии, миалгии, двигательная слобость),
ментация, фотосенсибилизация, измене	нарушение слуха (ототоксичность) (при
ние ногтей, отмечаемые чаще всего при	лечении цисдиаминдихлорплатиной), ди
лечении 5 фторурацилом.	зестезия периоральной области и фарин
Кардиотоксичность характерна для	го ларингеального тракта, возникающие
антрациклиновых антибиотиков (часто	или обостряющиеся под действием холо
та до 7—15%); при применении других	да (при лечении оксалиплатином). Спе
цитостатиков отмечается редко. Кардио	цифического антидота и метода лечения
токсическое действие доксорубицина и	этих осложнений пока нет.
других антрациклинов связывают с об	Гепатотоксичность принципиально
разованием в миокарде активных сво	возможна при лечении любым цитоста
бодных гидроксильных радикалов, ток	тиком, но чаще всего она возникает при
сически действующих на миоциты. Кар	применении фторированных пиримиди
диотоксичность проявляется развитием	нов и проявляется повышением уровня
кардиомиопатии с устойчивой к обыч	трансаминаз и реже небольшой гиперби
ным методам лечения застойной сердеч	лирубинемией, которые обычно купиру
ной недостаточностью. Факторами риска	ются при прекращении введения ЛС или
развития кардиотоксичности при приме	снижения доз.
нении доксорубицина являются возраст	Серьезным побочным эффектом ряда
больных (более опасно для больных	цитостатиков является нефротоксич
старше 60 лет), наличие сопутствующей	ность , связанная с поражением прокси
сердечно сосудистой патологии и, самое	мальных, реже дистальных канальцев и
главное, суммарная доза ЛС, которая не	гломерул. Поражение почечных каналь
должна превышать 550 мг/м2.	цев обусловлено реабсорбцией высоких
В качестве специфического кардиопро	концентраций цитостатиков и их метабо
тектора кардиотоксичности доксоруби	литов из гломерулярного фильтрата.
цина используется производное этилен	Наибольшей потенциальной нефроток
диаминтетрауксусной кислоты (ICRF —	сичностью обладает цисдиаминдихлор
187). Механизм действия ICRF 187 обус	платина, применение которой требует
ловлен тем, что это соединение обладает	регулярного (перед каждым введением)

219

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

контроля уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Для предупреждения нефротоксичности при лечении цисдиа минодихлорплатиной разработаны спе циальные режимы применения этого ЛС, заключающиеся в обильно пре и по стинфузионной гипергидратации изото ническим раствором хлорида натрия и пролонгацией внутривенных инфузий до нескольких часов. При развитии явлений нефротоксичности проводится стандарт ное противоуремическое лечение.

Внутривенное введение многих цито статиков (наиболее часто при применении доксорубицина, митомицина С) приводит к реакциям со стороны вен (флебиты, тромбофлебиты, флебосклероз), обычно после многократного введения цитостати ков в одну и ту же вену. Клинические про явления токсического действия цитоста тиков на вены разнообразны — от болей по ходу вены уже во время инъекции до подострых флебитов, тромбофлебитов с исходом в облитерацию вен. Отмечается пигментация кожи по ходу сосудов про ксимальнее места введения.

Профилактика этих осложнений за ключается во введении препаратов в максимально допустимых низких кон центрациях, капельное введение в боль шом количестве жидкости, “промывание вены” после инъекции изотоническим раствором хлорида натрия. Следует из бегать повторного введения ЛС в одну и ту же вену.

Лечение флебитов и тромбофлебитов, вызванных введением цитостатиков, не отличается от стандартной терапии этих заболеваний.

Ряд цитостатиков обладает значитель ным местнораздражающим действием. Очень серьезным осложнением при вве дении таких цитостатиков является экс травазация , вызванная либо пропотева нием препарата через стенку вены, либо случайным введением препарата вне ве

ны в подкожную клетчатку. Клинически это осложнение начинается с появления болей в месте экстравазации с последу ющим развитием эритемы, отека, пузы рей, некроза кожи с образованием глубо ких язв вплоть до обнажения мышц и су хожилий. Язвы, вызванные экстраваза цией цитостатиков, практически не за живают, единственным способом их за крытия является трансплантация кожи. Особенно глубокие поражения наблюда ются при экстравазации доксорубицина.

При появлении болей в месте инъек ции во время введения ЛС следует не медленно прекратить инъекцию, уда лить иглу, провести обкалывание места инъекции изотоническим раствором хлорида натрия, гепарином, гидрокорти зоном, приложить лед, аппликации ма зями с гидрокортизоном и ДМСО.

Применение ряда цитостатиков (в ча стности, гемциабиан) сопровождается развитием так называемого гриппопо добного синдрома (лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения), которые обычно развиваются через несколько ча сов после введения препарата и длятся 1—2 суток.

Специфическим для иринотекана яв ляется развитие холинэргическго синд рома, который возникает вскоре после инъекции препарата (не позже 24 часов) и проявляется повышенной потливос тью, слезотечением, слюнотечением, расстройством зрения, поносом, болями в животе. Все эти симптомы быстро ку пируются введением атропина (0,25 мг подкожно).

Почти все цитостатики являются мощ ными иммунодепрессантами и при их применении возможно угнетение систем иммунитета с вытекающими отсюда по следствиями.

Вышеописанные побочные эффекты являются типичными для этих ЛС и встречаются достаточно часто (не ме

220

Глава 26. Цитостатики

нее чем у 5—10% больных). Как уже от мечалось, цитостатики могут приво дить к токсическим эффектам со сторо ны любых органов и систем. Однако большинство побочных явлений, поми мо описанных, по результатам много летнего применения ЛС встречаются исключительно редко, в виде единич ных случаев. Описаны такие редкие проявления токсичности цитостатиков как конъюнктивит и слезотечение (5 фторурацил, доксорубицин), наруше ние зрения (цисдиаминдихлорплатина, 5 фторурацил, митомицин С), сердечно сосудистые нарушения — инфаркт мио карда, инсульт, тромбоз мелких сосудов (цисдиаминдихлорплатина, 5 фторура цил), анафилактоидные реакции, дуо дениты, язвы двенадцатиперстной кишки (5 фторурацил), психические нарушения (дезориентация, спутан ность сознания, атаксия, эйфория), ми кроангиопатическая гемолитическая анемия (гемцитабин, митомицин С), одышка, бронхоспазм, развитие интер стициальной пневмонии (гемцитабин, 5 фторурацил, митомицин С).

Большинство противоопухолевых ЛС обладают мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами, и поэто му их применение не рекомендуется бе ременным женщинам и в период кормле ния грудью.

Взаимодействия

Как уже отмечалось, современная хи миотерапия опухолей — это комбиниро ванная химиотерапия, т.е. сочетание не скольких разных противоопухолевых ЛС. При этом, наряду с усилением проти воопухолевого эффекта, может возрас тать токсичность лечения, что обычно учитывается при отработке каждой но вой схемы комбинированной химиотера

пии, в первую очередь снижением доз до приемлемого уровня токсичности. Усиле ние токсичности может наблюдаться при сочетании цитостатиков с облучением.

При сочетании нескольких цитостати ков не разрешается смешивать их в од ном шприце (флаконе).

Возможно развитие неблагоприятных для больного реакций при взаимодейст вии в организме цитостатиками с други ми ЛС, применяемыми по другим, неже ли рак, показаниям (сопутствующие за болевания, симптоматическое лечение и т.п.). Следует отметить, что таких неже лательных сочетаний описано немного.

Нефротокическое действие цисдиа миндихлорплатины может усиливаться при одновременном применении с ами ногликозидными антибиотиками (ген тамицин, канамицин, стрептомицин). Ототоксический эффект цисдиамин дихлорплатины возрастает при одно временном использовании с клубочко выми диуретиками. Одновременное применение цисдиаминдихлорплатины и противосудорожных ЛС может сни жать их концентрацию в плазме ниже терапевтической. Во время лечения ци сдиаминдихлорплатиной может повы шаться уровень мочевой кислоты в кро ви, что требует коррекции дозы проти воурицемических ЛС, принимаемых этими больными. Не рекомендуется принимать аминофеназон, фенилбута зон, сульфонамид и аллопуринол до и во время лечения 5 фторурацилом. Не следует принимать нуклеозид 5 фтору рацила с некоторыми антибактериаль ными и противоязвенными ЛС. Показа но, что метронидазол и циметидин инги бируют метаболизм нуклеозида 5 фто рурацила, увеличивают его концентра цию в плазме, длительность действия и токсичность. Нуклеозид 5 фторураци ла несовместим также с диазепамом. Эффект ралтитрекседа ослабляют фо

221

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

лиевая кислота и витаминные ЛС, ее содержащие. Нельзя смешивать доксо рубицин с гепарином из за возможного выпадения осадка.

В связи с иммунодепрессивными свой ствами цитостатиков не рекомендуется проводить во время химиотерапии вак цинацию живыми и убитыми вирусами, поскольку она может оказаться неэф фективной. Проведение вакцинации воз можно спустя несколько месяцев (до 1 года) после окончания лечения.

Литература

1.Блохин Н.Н., Преводчикова Н.И. Хи( миотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984; 303 с.

2.Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопу( холевые антибиотики. М.: Медицина, 1987; 173 с.

3.Гершанович М.Л. Осложнения при хи( мио(и гормонотерапии злокачест(

венных опухолей М.: Медицина.1983;

224с.

4.Гершанович М.Л., Филов В.А., Аки( мов М.А., Акимов А.А. Введение в фар( макотерапию злокачественных опухо( лей. С.(Петербург:Сотис,1999; 143с.

5.Ларионов Л.Ф.Химиотерапия злокаче( ственных опухолей. М.: Медгиз, 1962;

464с.

6.Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. Под ред. Н.И. Пере( водчиковой. М., 2000; 384 с.

7.Энциклопедия лекарств. 9(й выпуск. М.: ООО”РЛС(2002”, 2002; 1503 с.

8.Cancer Medicine. v.1—3rd ed., Ed. by J.F. Holland et al. Philadelphia, J.B. Lippincot Company, 1993.

9.New Antimetabolites in Cancer Chemo( therapy and their Clinical Impact. Guest ed. S.Bkaye. British J. Cancer. 1998; v. 78 (Supplement 3), 40 p.

10.The Pharmacological Basis of Therapeu( tics. Eds. A.G.Gilman, L.S.Goodman, A.Gilman. New York. 1980; 1841 p.

222

Глава 27. Диуретики

Глава 27. Диуретики

Указатель описаний ЛС

Калийсберегающие:

Амилорид

Спиронолактон

Триамтерен

Петлевые:

Буметанид

Торасемид*

Фуросемид

Этакриновая кислота

Тиазидные и им подобные:

Гидрохлоротиазид

Индапамид

Клопамид

Хлорталидон

Диуретики (мочегонные средства) — это ЛС, кото рые, оказывая прямой эффект на почечные структу ры, угнетают реабсорбцию натрия и воды и, как след ствие, увеличивают выделение жидкости из орга низма.

Данные ЛС широко используются в лечении различ ных заболеваний внутренних органов. Сфера клини ческого применения диуретиков в гастроэнтерологи ческой практике охватывает главным образом боль ных с отечно асцитическим синдромом на фоне цир ротического поражения печени. Принимая во внима ние сложный патогенез развития отеков при данном заболевании, в лечении используются диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон), калийсбе регающие, петлевые, а также тиазидные диуретики.

Ингибиторы карбоангидразы не нашли широкого применения, так как при циррозе печени подавле ние этими ЛС реабсорбции натрия и воды в прокси мальном канальце компенсируется усилением ее в дистально расположенных сегментах канальцев. Кроме того, при данном заболевании терапия инги биторами карбоангидразы сопровождается высо ким риском побочных эффектов, в частности пече ночной энцефалопатии.

Диуретики классифицируются по различным ха рактеристикам: механизму и месту действия, хи мической структуре, выраженности диуретическо го эффекта (табл. 27.1).

Механизм действия

Действие диуретических ЛС при циррозе печени не сводится только к влиянию на почечные структуры, а распространяется и на внепочечные механизмы ре гуляции водно электролитного баланса. Вмешатель ство диуретиков в эти процессы носит многоуровне вый характер и реализуется следующим образом.

2На уровне клеточных мембран — диуретики ре гулируют их проницаемость, функции внутри клеточных белков переносчиков и электрохими ческие процессы ионного транспорта.

223

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Таблица 27.1 Классификация диуретиков

Фармакологические Основные Локализация Выраженность Механизм Химическая

группы	представители	действия	диуретического	действия	структура
			эффекта
Калий	Спиронолактон Конечная часть		Слабые	Антагонист	Стероидное
сберегающие —	проксимального		(повышение	альдостерона	соединение
антагонисты		канальца	экскреции Na
альдостерона	и собирательные		на 5% и менее)
		трубочки
Калий	Триамтерен,	То же	То же	Блокада	Несульфо
сберегающие	амилорид			натриевых	намидные
диуретики —				каналов	соединения
блокаторы				эпителия	разной
натриевых каналов				почек	структуры
Петлевые диуретики	Фуросемид,	Восходящая	Мощные	Ингибиторы	Сульфона
	этакриновая к та,	часть	(на 15—25%	натрий калий	мидные
	буметмнид,	петли	повышают	хлорного	производные*
	пеританид	Генле	экскрецию Na)	транспорта
Тиазидные	Гидрохлортиазид,	Дистальный	Умеренные	Ингибиторы	Сульфона
и тиазидоподобные	хлорталидон,	каналец	(на 5—10%	натрий	мидные
диуретики	клопамид,		повышают	хлорного	тиазидные
	индапамид		экскрецию Na)	транспорта	и нетиази
					дные
					производные

* За исключением этакриновой кислоты

2На уровне отдельного нефрона — вли яние на фильтрационную загрузку не фрона, транспортную функцию раз личных его сегментов.

2На почечном уровне — влияние на внутрипочечную гемодинамику, меж нефронные взаимоотношения, актив ность тканевых составляющих нейро гуморальных систем.

2На уровне целостного организма — эффект в отношении системной гемо динамики и водно электролитного ба ланса.

Характер вмешательства диуретиков разных групп в обмен натрия и воды имеет специфические черты. Так, спиро нолактон и его активный метаболит кан ренон, обладая стероидной структурой, конкурентно связываются с рецептора ми к альдостерону, блокируя, таким об разом, биологические эффекты послед него. Действие самого альдостерона раз

вивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических бел ков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембран ный потенциал, который, в свою очередь, является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из кле ток в просвет канальцев. Спиронолактон принадлежит к ЛС, обладающим слабым натрийуретическим эффектом. Его дей ствие развивается не сразу, а только че рез 3—5 дней после начала приема и со храняется в течение 2—3 дней после окончания приема ЛС.

В качестве калийсберегающих ЛС мо гут назначаться также диуретики из группы блокаторов натриевых каналов — триамтерен и амилорид. Калийсберегаю щий и диуретический эффекты обуслов лены блокадой мембранных натриевых каналов эпителия, выстилающего конеч

224

Глава 27. Диуретики

ную часть дистальных канальцев и соби рательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важным механизмом в перено се ионов калия, водорода, кальция и маг ния через мембраны клеток в просвет ка нальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность соби рательных трубочек ограничена и со ставляет примерно 2% всего фильтро ванного объема солей.

Петлевые диуретики являются самы ми мощными из применяемых в настоя щее время салуретиков, натрий и диу ретические эффекты которых обуслов лены торможением реабсорбции элект ролитов в утолщенной части восходяще го колена петли Генле. Они также повы шают экскрецию калия, хлора, кальция и магния. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют об разование ренина, а при снижении объе ма циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатичес кой нервной системы и стимулируют ме ханизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Тиазидные и тиазидоподобные диуре тики обладают умеренно выраженным натрийуретическим действием и исполь зуются в тех ситуациях, когда необходим длительный по времени, нерезкий диу ретический эффект. Эти ЛС действуют на уровне начального отдела дистально го извитого канальца и отчасти — на уровне его проксимального отдела. Тиа зидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обес печивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как

следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Повышение концентрации натрия в сис теме собирательных трубочек стимули рует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Длительная терапия тиазидными диуретиками со провождается повышением активности ренина плазмы.

Фармакокинетика

Фармакологические параметры диурети ков значительно различаются (табл. 27.2). Одни ЛС (спиронолактон) после приема внутрь подвергаются биотрансформации с образованием активного метаболита, другие — петлевые, тиазидные — в зна чительной степени связываются с белком и экскретируются главным образом в не измененном виде. При этом подавляющее большинство диуретических ЛС имеет двойной путь выведения, что имеет зна чение в обеспечении хорошего уровня бе зопасности.

Спиронолактон медленно всасывается из желудочно кишечного тракта и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансфор мации. Сам препарат имеет короткий пе риод полувыведения (1,6 часа), однако период полувыведения его активного ме таболита карненона достигает 10—16 ча сов (по некоторым данным до 24 ч), что удлиняет биологический эффект спиро нолактона.

Фармакокинетические характеристи ки калийсберегающих диуретиков в зна чительной мере различаются. Степень абсорбции в желудочно кишечном трак те триамтерена вариабельна. Он на 50— 60% связывается с белками плазмы. От носительно быстро метаболирируется ферментами печени, образуя активный метаболит — 4 гидрокситриамтерен

225