Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Лекарственные взаимодействия

При применении октреотида уменьшает ся всасывание циклоспорина, замедляет ся всасывание циметидина, может потре боваться коррекция доз инсулина и перо ральных сахароснижающих ЛС, бета ад реноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и мочегонных ЛС. Соматостатин неустойчив в щелочных растворах, а при совместном применении с гексобарбита лом увеличивает продолжительность сна. Окситоцин и метилэргометрин уси ливают действие терлипрессина. По следний усиливает антигипертензив

ный эффект бета адреноблокаторов. ЛС, снижающие ЧСС, совместно с тер липрессином повышают риск развития брадикардии.

Литература

1.Dacher L., Patch D., Burroughs A. Drug treatment for bleeding oesophageal varices. Bailliere’s clinlcal gastroenterology. №3, 2000; v. 14, p. 365—390.

2.Langman M.J.S. Drug treatment of non, variceal upper gastrointestinal bleeding. Bailliere’s clinilcal gastroenterology. №3, 2000; v. 14, p. 357—364.

156

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли

Нестероидные
противовоспалительные
средства	160
Наркотические
анальгетики (опиоиды)	169
Местные анестетики	174

Многие заболевания ЖКТ сопровождаются боле вым синдромом. Лечение, направленное на устране ние причин или механизмов развития основного за болевания (этиотропная или патогенетическая те рапия), как правило, приводит к прекращению боли.

Наиболее часто абдоминальные боли являются след ствием спазма гладкомышечных элементов полых ор ганов или их перерастяжения вследствие повышения давления в них. Основным средством для купирования такого рода висцеральной боли служат спазмолитиче ские ЛС различного механизма действии.

См. гл. 23 — “Спазмолитики”.

Вызываемое ими расслабление гладкой мускула туры приводит к снижению возбуждения механо рецепторов полых органов и уменьшению или пре кращению болевого синдрома. Спазмолитики не только купируют боль, но также способствуют вос становлению пассажа внутрипросветного содержи мого и улучшению кровоснабжения стенки.

Назначение спазмолитиков не сопровождается непосредственным вмешательством в механизмы болевой чувствительности и не затрудняет диагно стику хирургической патологии.

Достаточно часто болевой синдром встречается при гиперацидных состояниях. ЛС выбора в таких случа ях являются средства, снижающие кислотность же лудочного содержимого. Из них наиболее быстрым (купирующим) действием обладают антацидные ЛС.

Препараты солей металлов, также применяемые при язвенных поражениях желудка и двенадцати перст ной кишки, а также другие вяжущие, обволакиваю щие и адсорбирующие ЛС, защищают нервные окон чания от воздействия раздражающих факторов.

См. гл. 2 — “Средства с гастропротектив ным эффектом”.

При некоторых заболеваниях, сопровождающихся болью, этиотропное или патогенетическое лечение за труднено или отсутствует. В таких случаях возника ет необходимость в дополнительном (симптоматичес ком) назначении специальных ЛС для купирования боли. Перечень ЛС для симптоматического лечения

157

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

абдоминальной боли достаточно широк. Он включает в себя местные анестетики, НПВП и наркотические анальгетики. В

ряде случаев их действие может быть уси лено с помощью средств адьювантной те рапии, включающей психотропные и се дативные ЛС. Действие симптоматичес ких обезболивающих ЛС направлено на:

2 подавление нервной передачи боли (антиноцицептивное действие);

2коррекцию эмоционального компонен та восприятия боли.

Местные анестетики вызывают пони жение болевой чувствительности окон чаний.

Определенное обезболивающее дейст вие проявляют ЛС, воздействующие на периферические серотониновые рецепто ры — антагонист 5НТ3 — алосетрон и аго нист 5НТ4 — тегасерод. Предполагается, что эти ЛС обладают антиноцицептивным эффектом, снижая порог чувствительнос ти при растяжении кишечника.

Умеренно выраженные соматические боли, возникающие при раздражении брюшины, растяжении капсулы печени при ее метастатическом поражении или воспалении, поддаются действию НПВС. Они играют ведущую роль в облегчении ноцицептивной боли, связанной с по вреждением тканей или воспалением. Эти ЛС оказывают обезболивающее дей ствие, подавляя образование провоспа лительных простагландинов в перифе рических тканях. НПВП оказывают пря мое действие на спинальном уровне, бло кируя чрезмерную чувствительность к боли, вызванную активацией спиналь ных рецепторов глутамата и субстанции Р. Место действия парацетамола ограни чивается только ЦНС (гипоталамус), в связи с чем он обладает только анальге тическим и жаропонижающим эффекта ми и не оказывает многих побочных эф фектов основных НПВП, характерных

для блокады ЦОГ периферических тка ней. Лечение умеренно выраженной боли часто рекомендуют начинать с приема парацетамола как наиболее безопасного анальгетика. Добавление парацетамола к наркотическим анальгетикам при ле чении более сильных болей позволяет уменьшить дозу опиоидов.

Для лечения сильной боли применяют ся наркотические анальгетики. Они дей ствуют на все типы боли, уменьшая ее сенсорный и эмоциональный компо ненты. Наркотические анальгетики вза имодействуют с одним или несколькими подтипами опиоидных рецепторов на су праспинальном, спинальном и перифе рическом уровнях, вызывая аналгезию и множество других эффектов. Основным эффектом, ограничивающим примене ние наркотических анальгетиков, явля ется развитие к ним зависимости. Этот эффект практически отсутствует у тра мадола — наркотического анальгетика, сочетающего в своем механизме дейст вия слабую стимуляцию опиоидных мю рецепторов с норадренергической и се ротонинергической блокадой передачи болевой чувствительности. Благодаря этой особенности данное ЛС назначается достаточно широко для лечения умерен ной и сильной боли.

В качестве адъювантных (вспомогатель ных) используются ЛС, у которых аналге зия не является основным действием, но которые могут дополнить действие аналь гетиков, делая его более эффективным. К ним относятся антидепрессанты трицик лической структуры (амитриптилин, ими прамин и др.), антидепрессанты, блокиру ющие обратный захват серотонина (флу оксетин, пароксетин и др.), транквилизато ры – производные бензадиазепина (диазе пам, хлордиазепоксид, оксазепам, клоно зепам, мидазолам и др.) Назначение вспо могательных ЛС позволяет снизить дозу наркотических анальгетиков без ущерба

158

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли

для контроля боли и, тем самым, умень шить побочные эффекты опиоидов. Неко торые вспомогательные ЛС имеют собст венные анальгетические свойства. Помимо этого они устраняют симптомы, обостряю щие восприятие боли и таким образом сни жают потребность в анальгетиках.

Антидепрессанты эффективны при не которых видах нейропатической боли, возникающей при повреждении нервных структур, например, при прорастании их опухолью. Антидепрессанты облегчают боль независимо от влияния на настрое ние, в частности, тормозя передачу боле вого импульса за счет увеличения содер жания норадреналина и серотонина в си напсе. Выбор ЛС проводится с учетом со путствующих заболеваний пациента и спектра побочных эффектов антидепрес сантов. Дозы этих ЛС, используемые в ле чении нейропатической боли, значительно меньшие, чем для лечения депрессии. Для достижения нужного эффекта требуется не менее двух недель. Антидепрессанты оказывают положительный эффект и при синдроме раздраженного кишечника.

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда не обладают собственным обезболи вающим действием, но подавляют нейро нальную активность мозга, потенцируя действие ГАМК — тормозного медиатора ЦНС. Эти ЛС уменьшают симптомы тре воги, расслабляют скелетные мышцы и обладают снотворным эффектом.

Ступенчатый подход к назначению обезболивающих

и спазмолитических ЛС

Болевой синдром у пациентов с гастроэн терологической патологией требует тща тельной оценки. До уточнения характера патологического процесса в органах брюшной полости назначение болеутоля ющих ЛС периферического и централь

ного действия противопоказано, посколь ку чревато “стиранием” симптоматики и развитием грозных осложнений.

В настоящее время предложен ступен чатый алгоритм назначения обезболи вающих ЛС при заболеваниях органов пищеварения.

ЛС первой ступени назначаются при бо лях умеренной и средней интенсивности, в основе которых обычно лежит спазм глад кой мускулатуры ЖКТ. Это ЛС, приводя щие к снижению возбуждения рецепторов полых органов ЖКТ (симпатолитики), а также уменьшающие воздействие раздра жающих факторов на нервные окончания (антациды, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие и местные анестетики).

ЛС второй ступени назначаются при длительной и усиливающейся боли.

Кним относят ЛС, воздействующие на серотониновые рецепторы, НПВП, тра мадол и психотропные ЛС.

ЛС третьей ступени назначаются при чрезвычайно сильной, резистентной к выше перечисленным средствам боли.

Кним относят психотропные ЛС и нар котические анальгетики.

На второй и третьей ступени обычно используются комбинации ЛС:

2 комбинация спазмолитиков;

2 комбинация спазмолитиков и анальге

тиков; 2 комбинация спазмолитиков, анальге

тиков и психотропных ЛС.

В настоящее время практически от сутствуют результаты рандомизирован ных слепых плацебо контролируемых исследований, позволяющие доказа тельно обосновать выбор конкретного обезболивающего ЛС при заболеваниях органов пищеварения. Рекомендации по применению того или иного ЛС основы ваются на мнении клиницистов, данных отдельных сообщений и результатах ог раниченных исследований.

159

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Нестероидные противовоспалительные

средства

Указатель описаний ЛС

Неселективные ингибиторы ЦОГ 1 и ЦОГ 2:

Ацетилсалицилат лизина
Ацетилсалициловая
кислота	731
Диклофенак
Ибупрофен
Индометацин
Кетопрофен
Кеторолак
Лорноксикам
Мелоксикам
Метамизол
Мефенамовая кислота**
Напроксен
Нимесулид
Парацетамол
(ацетаминофен)	877
Пироксикам

Специфические ингибиторы ЦОГ 2:

Рофекоксиб

Целекоксиб

Фармакологическая группа НПВС включает в се бя обширный перечень ЛС, широко использую щихся в терапевтической практике в качестве противовоспалительных, а также анальгетичес ких и жаропонижающих ЛС.

Группа НПВС гетерогенна по степени выражен ности основных фармакологических эффектов. По этому в клинической практике широко использу ется классификация, подразделяющая НПВС на:

2ЛС с анальгетическим и слабо выраженным противо воспалительным эффектом (парацетамол, метами зол, ацетилсалициловая кислота в дозе до 4г/сут.);

2ЛС с анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным действием (производ ные пропионовой и фенамовой кислот);

2ЛС с анальгетическим и выраженным противо воспалительным свойством (ацетилсалицило вая кислота в суточной дозе 4 г и более, пиразо лоны, производные уксусной кислоты, оксика мы и др.). При лечении болевого синдрома наи более широко используются ЛС с преобладаю щим анальгетическим эффектом.

Определенное клиническое значение имеет и классификация НПВС по степени селективности в отношении различных форм циклооксигеназы.

Выделяют ЛС:

2 с выраженной селективностью в отношении ЦОГ 1 (ацетилсалициловая кислота, индоме тацин, кетопрофен, пироксикам, сулиндак);

2с преимущественным влиянием на ЦОГ 1 (диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.);

2со сбалансированным эффектом в отношении ингибирования ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (лорноксикам);

2с умеренно выраженной селективностью в от ношении ЦОГ 2 (этодолак, мелоксикам, ниме сулид, набуметон);

2с выраженной селективностью в отношении ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб). В клиничес ких исследованиях показано, что с повышени ем степени селективности в отношении ингиби рования ЦОГ 2 риск гастропатии снижается.

160

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли

Механизм действия и фармакологические эффекты

В основе механизма действия нестероид ных анальгетиков лежит подавление ак тивности фермента ЦОГ, конвертирую щего арахидоновую кислоту в простаг ландины. Эти вещества играют важную роль в физиологических процессах. Яв ляясь медиаторами воспалительного процесса, они повышают чувствитель ность ноцицепторов и таким образом участвуют в механизме восприятия бо ли. Другие функции их заключаются в регуляции кровотока в почках, в желуд ке и в кишечнике, выработке секреции желудочного сока, соляной кислоты и пепсина.

Фермент ЦОГ имеет две изоформы — конституциональную (ЦОГ 1), содержа щуюся в нормальных условиях в крове носных сосудах, желудке и почках, и ин дуцируемую (ЦОГ 2), образующуюся в тканях при развитии воспалительного процесса. Ингибирование ЦОГ 1 под влиянием НПВС сопровождается угне тением синтеза простагландинов в сли зистой оболочке желудка, что создает угрозу репаративным процессам в ней. Подавление ЦОГ 2 лежит в основе про тивовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Уровень ЦОГ 2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать на фоне воспа ления под влиянием цитокинов, митоге нов и эндотоксинов, участвуя в продук ции простагландинов, а также в процес сах воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации.

Вместе с тем в 90 е годы прошлого века было показано, что анальгетическая и про тивовоспалительная активность НПВС в значительной части случаев не корре лирует со способностью данных ЛС по

давлять синтез простагландинов (J.Y. Jeremy & D.R. Mikhalidis, 1990). В каче стве подобного рода непосредственно не связанных с антипростагландиновой ак тивностью эффектов рассматриваются активация Т клеточной пролиферации и синтеза ИЛ 2, подавление активации нейтрофилов и нарушение их адгезив ных свойств.

Развитие анальгезии при использова нии НПВС обусловлено подавлением ЦОГ как в периферических тканях, так и в ЦНС. Они оказывают прямое дейст вие на спинальном уровне, блокируя чрезмерную чувствительность к боли, вызванную активацией спинальных ре цепторов глутамата и субстанции Р. Это сопровождается снижением перифери ческой гипералгезии. В отличие от нар котических анальгетиков рассматривае мые НПВС, по видимому, не влияют на психическую составляющую реакции на боль. В целом анальгетическое действие большинства НПВС выражено доста точно слабо и ЛС данного ряда наиболее эффективны при умеренной боли сома тического, а не висцерального проис хождения.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические пара метры ЛС представлены в таблице 22.1.

В зависимости от продолжительности действия, определяющегося периодом полувыведения, выделяют три группы НПВС. К ЛС короткого действия (Т1/2 — 2—8 ч) относятся ибупрофен, кетопро фен, индометацин, фенопрофен, дикло фенак, толметин, кеторолак. Средней продолжительностью действия (Т1/2 — 10—20 ч) обладают целекоксиб, рофекок сиб, мелоксикам, напроксен, сулиндак, дифлюнизал. Длительным действием

161

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Таблица 22.1 Фармакокинетика наиболее часто используемых нестероидных анальгетиков

ЛС	T1/2, ч Связывание		Объем	Биотрансформация	Экскреция
		с белком, %	распределения
			(Vd), л/кг
АСК	0,2	80	0,1–0,35	Гидролиз в стенке	С мочой в виде
Салициловая	2—4			кишечника, печени	салициловой кислоты
кислота				и крови до салицилатов,	и конъюгированных
				затем — в печени	метаболитов
Индометацин	6—12	90	1,0	В печени	С мочой — 60
					(в неизмененном виде
					10—20)
Диклофенак	1—2	99	0,13	В печени, около 50%	С мочой — 40—65,
				при первом	с калом — 35
				прохождении
Пироксикам	35—45	99	0,12—0,15	В печени	С мочой — 66
					(в неизмененном
					виде < 5), с калом — 33
Лорноксикам	3—5	99	0,1—1,3	В печени
Мелоксикам	22	> 99	Нет данных	В печени,	С мочой — 20
				при участии	(в неизмененном
				цитохрома Р450 2С9	виде < 0,5),
					с калом — 20 (в неиз
					мененном виде 1,6)
Набуметон	24	99	Нет данных	В печени, выраженный
				эффект первого
				прохождения
Ибупрофен	2	99	0,12	В печени	С мочой
					(в неизмененном
					виде < 1)
Напроксен	12—15	99	0,1–0,35	В печени	С мочой — 95%
Мефенамовая	3	99		В печени — окисляется,	65% выводится
кислота				гидролизуется,	с мочой (частично —
				глюкоронидируется	в неизмененном
					виде), 20—25% —
					с фекалиями
Метамизол		50—60		В стенке кишечника	С мочой
				гидролизуется
				с образованием
				активного метаболита
Парацетамол	≈2	15	0,95	В печени — образуются	С мочой
				глюкуронид и сульфат	в неизмененном
				парацетамола	виде (3—5%)
					и продуктов
					конъюгации
Нимесулид	2—3	До 99	0,19—0,35	В печени	С мочой — 70
				(активный
				метаболит — 25%)

162

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли

(Т1/2 — 24 и более часов) характеризуют ся оксикамы, набуметон, фенилбутазон. Продолжительность действия НПВС оп ределяет кратность их приема, а сохра нение терапевтического эффекта зави сит также и от времени, необходимого для достижения стабильных (равновес ных) концентраций в плазме крови (рав но примерно 3—5 периодам полувыведе ния). Вместе с тем известно, что в тканях и сыворотке крови кинетические параме тры НПВС неодинаковы и не всегда кор релируют друг с другом (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников, 1997).

Большинство ЛС после всасывания об разуют устойчивую связь с белком. Ме таболизм их происходит главным обра зом в печени, за исключением ацетилса лициловой кислоты и метамизола, кото рые подвергаются гидролизу уже в стен ке кишечника. Экскреция большинства НПВС осуществляется почками в неиз мененном виде либо в виде метаболитов. Некоторые ЛС (диклофенак, пирокси кам, мелоксикам, мефенамовая кислота) выводятся также через ЖКТ.

Место в терапии

НПВС широко используются как основ ной элемент первой ступени программы лечения хронического болевого синдро ма у онкологических больных. При этом возможно применение как пероральных, так и парентеральных форм. На более поздних стадиях опухолевого процесса НПВС могут применяться в комбинации

снаркотическими анальгетиками. НПВС обладают способностью подав

лять боль как слабой, так и умеренной интенсивности. При этом их максималь ная эффективность намного ниже, чем у опиоидов, но к ним не развивается при выкание, в отличие от наркотических анальгетиков.

Среди представителей группы НПВС в качестве анальгетика наиболее широко используется парацетамол, который со поставим по выраженности обезболиваю щего действия с аспирином, но в приме няемых в обычной клинической практике дозировках не проявляет выраженных противовоспалительных свойств. Это объясняется способностью ЛС подавлять в терапевтических дозах главным обра зом простагландинсинтетазу в гипотала мусе, слабо влияя при этом на перифери ческий фермент. Благодаря преимущест венно центральному действию парацета мол не вызывает желудочно кишечных, гематологических и почечных осложне ний, не способствует развитию синдрома Рея (в отличие от АСК), хорошо перено сится больными бронхиальной астмой и поэтому является хорошей альтернати вой другим НПВС.

Ни одно НПВС не имеет серьезных преимуществ в обезболивающим дейст вии перед другими. Выбор должен быть сделан в пользу наиболее безопасного ЛС с хорошей переносимостью. Подбор НПВС осуществляется эмпирически ме тодом последовательного назначения ЛС разных химических групп (“перебо ра”),так как на одни ЛС больные могут отвечать лучше, чем на другие. Анальге тическая активность НПВС в среднем прямо пропорциональна величине разо вой и суточной дозы. Обезболивающий эффект развивается через 1—2, у неко торых ЛС — через 2—4 часа и нарастает при регулярном приеме в течение 2—4 недель. Назначение пациенту одновре менно двух различных НПВС в настоя щее время признается нерациональным, так как в подобных ситуациях усиление терапевтических эффектов достигается редко, а риск развития побочных реак ций, прежде всего желудочно кишеч ных, значительно возрастает.

Некоторые НПВС (напроксен, кето

163

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

профен, салициламид и др.) могут ис пользоваться как элемент местной те рапии при воспалительных процессах толстой кишки (при проктосигмоиди тах, сфинктеритах, геморрое, трещинах прямой кишки) в виде суппозиториев, гелей, мазей.

Побочные эффекты

Значительная часть побочных эффек тов, вызываемых НПВС, напрямую свя зана с их механизмом действия, а имен но — способностью угнетать синтез про стагландинов. Это такие нежелатель ные эффекты как НПВС гастропатия, снижение почечного кровотока и за держка жидкости, увеличение времени кровотечения, пролонгирование гиста ции и спонтанных родов, заращение ар териального протока, бронхоспазм.

Другие побочные эффекты НПВС в большей степени зависят от особеннос тей химической структуры и проявля ются в гастротоксичности, нефроток сичности, гепатотоксичности, гемато токсичности, нейротоксичности (табл. 22.2). Однако наиболее часто побочные реакции возникают со стороны ЖКТ. У 30—40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспепсические наруше ния, у 10—20% развивается язва же лудка, у 2—5% кровотечение и перфо рация язвы. По данным некоторых ис следований (Merskey H., 1997) около 2% пациентов сохраняют в течение 5 лет после лечения НПВС риск развития пептической язвы.

Термин “НПВС гастропатия” предло жен для обозначения эндоскопически видимых повреждений слизистой обо лочки преимущественно антрального от дела желудка (геморрагий, эрозий и

Таблица 22.2 Основные побочные эффекты НПВС

Побочные эффекты	Частые	Редкие
ЖелудочноBкишечные	Изжога, тяжесть и боль в эпигастрии,	НПВСBгастропатия
	диспепсия, тошнота, рвота
Гематологические		Агранулоцитоз, тромбоцитопения,
		апластическая и гипохромная анемия,
		панцитопения
Почечные	Задержка жидкости в организме,	Интерстиальный нефрит,
	повышение АД, усиление отеков	некроз почечных сосочков, острая
		почечная недостаточность, ХПН
Неврологические	Головные боли, головокружения	Асептический менингит
	(чаще обусловлены индометацином),	(ибупрофен, кетопрофен,
	тугоухость, нарушение зрения	флурбипрофен, напроксен)
Психические	Сонливость, депрессия,	Деперсонализация,
	заторможенность	психические нарушения
	(чаще индометацин)
Легочные		Бронхоспазм, бронхиальная астма
Гепатотоксичность		Повышение трансаминаз, гепатит
Кожные	Крапивница, кожный зуд,	Мультиформная эритема,
аллергические	кожная сыпь	токсический эпидермальный
реакции		некролиз, эксфолиативный дерматит
Другие	Анемия, усиление бронхоспазма, кровотечения различной локализации
	(наиболее часто — АСК), задержка спонтанных родов, зарощение
	артериального протока, бесплодие у женщин, стоматит, кардит, васкулит,
	пневмонит

164

Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли

язв), развивающихся на фоне длитель ной терапии НПВП. Тяжелыми осложне ниям НПВС гастропатии могут стать яз венные кровотечения и перфорации.

Наряду с гастро и дуоденопатиями и развивающимися реже эзофагопатия ми, длительная терапия НПВС может вы звать появление бессимптомных энтеро патий с последующим развитием железо дефицитной анемии и гипоальбунемии.

Большинство известных НПВС инги бируют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1, т.е. яв ляются неселективными ингибиторами ЦОГ, что обусловливает наличие побоч ных эффектов при приеме этих ЛС. Ра боты последних лет позволили синтези ровать ЛС, ингибирующие преимуще ственно ЦОГ 2 (т.н. селективные инги биторы ЦОГ 2), обладающие значи тельно меньшим числом побочных эф фектов. Это относится не только к гаст роинтестинальным, но и к некоторым другим осложнениям (бронхоспазм, кровотечения, снижение почечного кровотока).

Другим направлением профилактики НПВС гастропатии является использо вание НПВС в других лекарственных формах. Для быстрого получения обезбо ливающего эффекта подойдут растворы для парентерального введения, шипучие растворы для приема внутрь и суппози тории. При регулярном приеме мини мальное повреждение ЖКТ вызывают таблетки, покрытые оболочкой, раство ряющейся в тонком кишечнике. Необхо димо помнить, что развитие гастропатии обусловлено не только местным, но и си стемным действием НПВС, которого не возможно полностью избежать при лю бом пути введения.

Длительная терапия НПВС, чаще при использовании индометацина, может со провождаться развитием нефропатии, проявляющейся интерстициальным не фритом, реже — некрозом почечных со

сочков, и риском возникновения симпто мов уремии. В генезе указанных явлений наряду с фактором токсического по вреждения играет важную роль ишемия почек, вызванная ингибированием мест но действующих простагландинов.

Применение НПВС может сопровож даться миелотоксическими эффектами, которые наиболее часто отмечаются при использовании метамизола, фепразона, фенклофенака, реже — сулиндака, дик лофенака, пироксикама. Применение та ких ЛС, как парацетамол (при передози ровке), индометацин, ацетилсалицило вая кислота, сулиндак, пироксикам, ас социируется с риском развития гепато токсичности.

Хорошим профилем безопасности ха рактеризуется парацетамол, который в терапевтических дозах вызывает мини мальное количество нежелательных ре акций. Он имеет низкий риск поврежде ния слизистой оболочки желудка, так как обладает слабо выраженным пери ферическим эффектом.

Противопоказания

Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2Аспириновая триада.

2Нарушения кроветворения.

2Выраженные нарушения функций по чек и печени.

2Гиперчувствительность.

Предостережения

Беременность. Во второй половине бере менности применение НПВС не рекомен дуется в связи с возможным преждевре менным закрытием артериального про тока у плода и развитием стойкой легоч ной гипертензии. Кроме того, имеются

165