Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Побочные эффекты

Головная боль, головокружение, ощуще ние распирания головы, сердцебиение, гипотония, коллапс, ортостатическая ги потензия, метгемоглобинемия, парадок сальные эффекты (ишемия миокарда).

коллапс, кровоизлияние в мозг, ише мия головного мозга, повышение внут ричерепного давления, токсический отек легких, выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная форма глау комы.

			Взаимодействия
	Противопоказания		Усиливают гипотензивный эффект вазо
	и предостережения		дилататоров, антиадренергических ЛС,
			ингибиторов МАО, этанола, хинидина,
	Гиперчувствительность, гипотония,
			новокаинамида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Представляют собой производные изо хинолина.

Механизм действия

Дротаверин и папаверин являются инги биторами ФДЭ IV типа и антагонистами кальмодулина. Дротаверин отличается высокой избирательностью действия (в отношении IV типа изофермента ФДЭ). Селективность действия на ГМК ЖКТ в 5 раз выше, чем у папаверина. Показано, что дротаверин уменьшает вязкость кро ви, агрегацию тромбоцитов и предотвра щает тромбообразование.

Папаверин имеет меньшую избиратель ность действия в отношении ФДЭ IV типа.

Бенциклан обладает свойствами несе лективного ингибитора ФДЭ и оказыва ет не только спазмолитический, но и вы раженный сосудорасширяющий эффект.

сорбции — 12 мин. Легко проходит гисто гематические барьеры. Не проникает в ЦНС. Обладает быстрым и выраженным спазмолитическим действием. Экскрети руется почками.

Папаверин быстро и полно всасывается при любом способе введения. В плазме крови связывается с белками. Легко про ходит гистогематические барьеры. В пе чени подвергается биотрансформации, Т1/2 — 0,5—2 ч. Экскретируется почками (в основном, в виде метаболитов). Эффек тивность снижается при курении.

Бенциклан при приеме внутрь быстро и почти полностью адсорбируется. Ин тенсивно биотрансформируется. Сmax после однократного приема достигается в

течение 3 ч, Т1/2 — 6 ч. 97% экскретиру ется с мочой в виде неактивных метабо

литов.

			Место в терапии
	Фармакокинетика
			Показаниями к назначению дротаверина
	При приеме внутрь дротаверина биодос
			и папаверина служат спазмы кардии и
	тупность близка к 100%. Период полуаб		привратника, язвенная болезнь желудка

186

Глава 23. Спазмолитики

идвенадцатиперстной кишки, желчная

икишечная колики, функциональные расстройства со стороны ЖКТ. ЛС эф фективны при длительном применении с целью обеспечения стабильного спазмо литического эффекта. Бенциклан приме няется при нарушениях моторики ЖКТ на фоне органических и функциональ ных расстройств, тенезмах.

Побочные эффекты

При приеме дротаверина возможно чув ство жара, головокружения, аритмии, гипотензия, потливость. Передозировка угрожает развитием атриовентрикуляр ной блокады, остановки дыхания.

Папаверин может вызывать атриовен трикулярную блокаду, желудочковую эксрасистолию, артериальную гипотен зию, запоры, сонливость, нарушение функции печени, эозинофилию, двоение в глазах.

Побочные эффекты бенциклана — су хость во рту, тахикардия, тремор.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями для назначения дротаверина служат гиперчувствитель ность, глаукома. Ограничения к приме нению: аденома предстательной железы, выраженный атеросклероз коронарных артерий.

Противопоказания для папаверина — гиперчувствительность, атриовентрику лярная блокада, глаукома, нарушение функции печени, пожилой возраст, дет ский возраст (до 6 месяцев), риск гипер термии.

Противопоказания для применения бенциклана — гиперчувствительность, пароксизмальная тахикардия.

Взаимодействия

Дротаверин усиливает, особенно при в/в введении, эффект других спазмолити ков, особенно М холиноблокаторов, усу губляет гипотензивный эффект трицик лических антидепрессантов, хинидина, новокаинамида, снижает спазмогенную активность морфина, противопаркинсо нические эффекты леводопы. Фенобар битал усиливает спазмолитическое дей ствие дротаверина.

Папаверин ослабляет эффект допегита. Бенциклан усиливает эффект седатив ных ЛС и средств для наркоза. Применение совместно с симпатомиметиками повыша

ет вероятность развития тахиаритмии.

Литература

1.Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэн терологии. М.: Издательский дом “М Вести”, 2001.

2.Клинические рекомендации для прак тикующих врачей, основанные на дока зательной медицине. Под ред. И.Н. Де нисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАР МЕД, 2001.

3.Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Изд во ММА им. И.М. Сеченова, 1991; 444 с.

4.Терапевтический справочник Вашинг тонского университета Под ред. М. Вудли, А. Уэлан. Пер. с англ. М.: Прак тика, 1995.

5.Fauci A.S., Braunwald E., Isselbacher K.J. et al., ed. Harrison’s Principles of Internal Medicine — 14th ed. Copyright © 1998 by The McGraw Hill Companies, Inc., USA.

6.Herfindal Е.Т., Gourley D.R., ed. Textbook for therapeutics: drug and disease manag ment — 6th ed. Copyright © 1996 Williams & Wilkins, Baltimore, USA.

187

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Глава 24. Средства с иммунодепрессивным действием

Инфликсимаб

Применение иммунодепрессантов в гаст роэнтерологической практике сопряже но со значительными трудностями, так как ЛС данного ряда вызывают много численные гастроинтестинальные ос ложнения. Вместе с тем необходимость в использовании иммунодепрессантов нередко возникает при ведении больных с некоторыми аутоиммунными заболева ниями, такими как болезнь Крона, пре имущественно в тех ситуациях, когда применение других ЛС, в частности, глюкокортикостероидов, в средних и вы соких дозах проблематично.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Инфликсимаб представляет собой хи мерные антитела, состоящие из участков мышиных (вариабельный участок Fab фрагмента) и человеческих (стабильный участок Fab фрагмента и Fc фрагмент) антител.

Инфликсимаб обладает высоким сродст вом к ФНО α, который представляет собой цитокин с широким спектром биологичес кого действия. Являясь посредником вос палительного ответа, ФНО α участвует в процессах модуляции иммунной системы. ФНО α — один из первых медиаторов вос палительного каскада, необходимый для первого этапа, на котором антиген презен тующие клетки представляют неизвест ный антиген макрофагам и Т клеткам и за пускают каскад иммунного ответа. Собст венно ФНО α играет роль в развитии ауто иммунных и воспалительных заболеваний.

Инфликсимаб соединяется с ФНО α посредством своего вариабельного (мы шиного) участка Fab фрагмента, снижая биологическую активность последнего и, таким образом, реализуя свое иммуноде прессивное действие.

Фармакокинетика

Не изучена.

Место в терапии

Инфликсимаб используют в терапии

болезни Крона, в активной форме забо левания, при тяжелом течении (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающейся стан дартной терапии, включающей глюкор тикостероиды и/или и другие иммуно депрессанты.

Терапевтическое действие инфликси маба было подтверждено в нескольких контолируемых исследованиях.

Первое слепое плацебо контролируе мое многоцентровое исследование ин фликсимаба включало 108 пациентов с болезнью Крона в стадии умеренно вы раженного и тяжелого обострения. Большинство пациентов были рефрак терны к другой терапии. На первом эта пе все пациенты получили либо инфу зию инфликсимаба 5, 10 или 20 мг/кг массы тела, либо плацебо. Результаты были более чем впечатляющими. В кон це 4 недели общий ответ на препарат был 64% в сравнении с 17% при плацебо, а частота наступления ремиссии соста вила 33% (при плацебо лишь 4%). Доза

188

		Глава 24. Средства с иммунодепрессивным действием
	5 мг была достоверно более эффектив
		Побочные эффекты
	ной. Частота наступления ремиссии при
	дозе 5 мг составила 48%, а эффектив
	ность ЛС — 81%, эти данные не отлича	При клинических исследованиях ин
	лись достоверно от эффекта приема 10 и	фликсимаба нежелательные явления от
	20 мг. Таким образом, можно предполо	мечались у 57% больных, получавших ЛС,
	жить наличие дозонезависимого эф	и у 36% больных, получавших плацебо.
	фекта, однако необходимо большее ко	2 Наиболее частыми причинами для
	личество обследуемых, для того, чтобы		прекращения лечения были одышка,
	сделать окончательный вывод. Тем не		сыпь, головная боль.
	менее на основании исследований оче	2	Со стороны иммунной системы: часто —
	видно, что доза 5 мг является не только		вирусная инфекция (грипп, герпес),
	разрешающей, но и наиболее эффек		лихорадка; редко — абсцессы, целлю
	тивной дозой. В связи с этим стандарт		литы, сепсис, бактериальная и грибко
	ной используемой на сегодняшний мо		вая инфекции, образование аутоанти
	мент дозой является 5 мг.		тел, волчаночный синдром.
	При лечении болезни Крона с образо	2	Со стороны системы кроветворения:
	ванием свищей инфликсимаб вводят в		редко — анемия, лейкопения, лимфа
	разовой дозе 5 мг/кг, повторное введение		денопатия, лимфоцитоз, лимфопения,
	производят через 2 недели и 6 недель по		нейтропения, тромбоцитопения.
	сле первого ведения.	2 Со стороны ЦНС: часто — головная
	При необходимости проведения по		боль, головокружение; редко — де
	вторного курса лечения в случае реци		прессия, психоз, беспокойство, амне
	дива заболевания инфликсимаб может		зия, апатия, нервозность, сонливость.
	быть снова назначен в течение 14 недель	2	Со стороны органа зрения: редко —
	после введения последней дозы.		конъюнктивит, кератоконъюнктивит,
	Другим контролируемым исследова		эндофтальмит.
	нием инфликсимаба было изучение эф	2	Со стороны сердечно сосудистой сис
	фекта при лечении фистул при болезни		темы: часто — приливы; редко — эк
	Крона. 94 пациента с 1 или несколькими		химоз/гематома, артериальная гипер
	дренируемыми энтерокожными фисту		тензия, артериальная гипотензия, об
	лами, резистентными к использованию		морок, петехии, тромбофлебит, бради
	других ЛС, получили 3 инъекции ин		кардия, сердцебиение, спазм сосудов,
	фликсимаба в дозе 5 или 10 мг на кг мас		цианоз, нарушение периферического
	сы тела или плацебо на 2 и 6 неделе.		кровообращения, аритмия.
	У 62% пациентов, получивших препа	2 Со стороны дыхательной системы:
	рат, закрылась по меньшей мере поло		часто — инфекции верхних отделов
	вина фистул, у 46% закрылись все фис		дыхательных путей, бронхиты, пнев
	тулы. Эффект плацебо составлял толь		монии, одышка; редко — синуситы,
	ко 26% и 13% соответственно. Доза 5 мг		носовое кровотечение, бронхоспазм,
	оказалась наиболее эффективной: час		плеврит, аллергические проявления,
	тота закрытия более половины фистул		отек легких.
	составила 68%, а частота закрытия всех	2	Со стороны пищеварительной систе
	фистул — 55%. Средняя продолжитель		мы: часто — тошнота, диарея, боли в
	ность закрытия фистул была от 2 до 3		животе, диспепсия; редко — запор,
	месяцев.		желудочно пищеводный рефлюкс,

189

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

2Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь, зуд, уртикарии, потли вость, сухость кожи; редко — грибко вый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурунку лез, периорбитальный отек, гиперке ратоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.

2Со стороны костно мышечной систе мы: редко — миалгия, артралгия.

2Со стороны мочевыделительной сис темы: редко — инфекции мочевыво дящих путей, пиелонефрит.

2Со стороны половой системы: редко — вагинит.

2Прочие: часто — чувство усталости, боль в груди; редко — отеки, приливы, инфузионный синдром, боли.

2Местные реакции: редко — реакция в месте инъекции.

При введении инфликсимаба возмож но развитие острых аллергических ре акций и аллергических реакций замед ленного типа. Время их возникновения различно. Острые аллергические реак ции могут развиваться в течение 2 ч по сле введения, обычно наступают после первого или второго введения ЛС и могут быть связаны со скоростью введения. При их появлении во время инфузии скорость введения ЛС следует умень шить вплоть до полной остановки; инфу зию возобновляют с меньшей скоростью и только после исчезновения признаков реакции. Слабые и транзиторные прояв ления не требуют медикаментозной те рапии или прерывания введения ЛС, тогда как реакции средней тяжести и тя желые требуют симптоматического ле чения и прекращения инфузии. Некото рые из реакций были описаны как ана филактические. Во время введения обо рудование и медикаменты для экстрен

ного лечения (антигистаминные ЛС, кор тикостероиды, адреналин, парацетамол) должны быть готовы для немедленного применения. Для предотвращения по добных реакций больному перед нача лом инфузии можно ввести антигиста минное ЛС и парацетамол.

У некоторых больных возможно обра зование антител к инфликсимабу, кото рые в редких случаях вызывают разви тие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к мето трексату или к другим иммунодепрес сантам нестероидной структуры (на пример, азатиоприну, 6 меркаптопури ну) и прерывании их приема до или во время применения инфликсимаба по вышается риск образования этих анти тел. При развитии тяжелых реакций следует назначить симптоматическую терапию и прекратить применение ин фликсимаба.

Реакции повышенной чувствительнос ти замедленного типа наблюдались с вы сокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2—4 ч после первичного. Они ха рактеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью. У некоторых больных также раз вивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, сыпь типа крапивницы, фа рингит, головная боль. Больных следует предупредить о том, что при развитии указанных симптомов необходимо обра титься к врачу.

Противопоказания

2Выраженный инфекционно воспали тельный процесс (в т.ч. абсцесс, сепсис, туберкулез и др. оппортунистические инфекции).

2Повышенная чувствительность к ин фликсимабу и другим мышиным белкам.

190

Глава 24. Средства с иммунодепрессивным действием

2Повышенная чувствительность к не активным компонентам ЛС.

Предостережения

Беременность и лактация

Инфликсимаб не рекомендуется назна чать при беременности, поскольку он мо жет влиять на развитие иммунной систе мы плода. Женщины детородного возра ста в период лечения инфликсимабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать на дежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли инфликси маб с грудным молоком у человека. При необходимости применения ЛС в период лактации грудное вскармливание следу ет прекратить. Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

До начала терапии инфликсимабом па циентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного про цесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли забо левание туберкулезом у больного в про шлом, были ли контакты с больными ту беркулезом. Кроме того, необходимо оце нить целесообразность проведения скри нинг тестов (рентгенологическое иссле дование грудной клетки, туберкулино вая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с им муносупрессией может быть получена ложно отрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного тубер кулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а так же следует оценить соотношение пред полагаемой пользы и потенциального ри ска применения препарата у этой кате гории пациентов.

Пациента следует проинформировать о необходимости во время терапии со блюдать настороженность в отношении симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повы шенная температура тела.

Относительный дефицит ФНО α, вы званный анти ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасполо женных больных. Если у больного по явятся симптомы, напоминающие вол чаночный синдром (стойкая сыпь, лихо радка, боль в суставах, утомляемость) и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение должно быть прекра щено. При соответствующей терапии указанные симптомы, как правило, ис чезают.

Специальные исследования эффек тивности и безопасности применения ин фликсимаба у больных пожилого возрас та, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек, не проводились.

Безопасность и эффективность приме нения инфликсимаба у детей и подрост ков в возрасте до 17 лет с болезнью Кро на, не изучены. До получения соответст вующих данных следует избегать при менения инфликсимаба в этой возраст ной группе.

Взаимодействие

Глюкокортикостероиды не оказывают существенного влияния на фармакоди намику инфликсимаба.

У пациентов с ревматоидным артритом одновременное применение метотрекса та снижает образование антител к ин фликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме.

Данные о взаимодействии между ин фликсимабом и другими ЛС отсутствуют.

191

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Литература

1.Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 2003; издание 9 е, с. 1258—1259.

2.Arnott I.D. et al., Clinical use of infliximab in Crohn’s disease: the Edinburgh experi ence. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001; v. 15, p. 1639—46

3.Hanauer S.B., Brian G.F, Lichtenstein G.R. et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT 1 randomised trial. Lancet. 2002; v. 359, p. 1541—1549.

4.Keane J., Gershon S., Wise R., et al. Tuberculosis associated with infliximab, a TNF alpha neutralizing agent. N. Engl. J. Med. 2001; v 345, p. 1098—104.

5.Present D.H. et al. Infliximab for the treat ment of fistulas in patients with Crohn's disease. N. Engl. J. Med. 1999; v. 340, p. 1398—405

6.Shah S.A. et al. Efficacy and safety of infliximab in 221 Crohn’s disease patients. Am. J. Gastroenterol. 2000; v. 95, p. 2640— 2641.

192

821

2

895

741 2

Глава 25. Глюкокортикоиды

Глава 25. Глюкокортикоиды

Указатель описаний ЛС

Длительного действия:

Бетаметазон

Дексаметазон

Триамцинолон

Средней продолжительности действия:

Будесонид

Буденофальк

Метилпреднизолон

Преднизолон

Преднизон

Короткого действия:

Гидрокортизон

Местного действия:

Флуокортолон*

Глюкокортикоиды имеют определенное значение при лечении заболеваний органов пищеварения. Они относятся к числу ЛС, обладающих выражен" ной противовоспалительной и иммуносупрессив" ной активностью.

В зависимости от периода полувыведения сис темные глюкокортикоидные ЛС принято подразде лять на три группы:

2короткого действия (Т1/2 биол. — 8—12 ч); средней продолжительности действия (Т1/2 биол. — 18—36 ч); длительного действия (Т1/2 биол. — 36—54 ч).

Кроме того, эти ЛС различаются по выраженнос ти глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств и по их способности угнетать эндогенную продукцию надпочечниковых гормонов (табл. 25.1).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Основным молекулярным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГК, является ре гуляция экспрессии ряда генов на транскрипцион ном и посттранскрипционном уровнях, а также не геномные эффекты, дающие о себе знать при ис пользовании высоких доз ЛС. Стероиды путем диф фузии проникают в цитоплазму клетки и взаимо действуют с цитозольными ГК рецепторами. Обра зовавшийся комплекс “гормон—рецептор” переме щается в виде димера в ядро, где связывается с ко активирующими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). Под влиянием ГК в клетках активируются процессы образования белков, обладающих противовоспалительным эф фектом:

2липокортина 1, тормозящего фосфолипазу А2

ипродукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках;

2интерлейкина 1 (ИЛ 1) , который уменьшает транскрипцию провоспалительных цитокинов

ихемокинов;

193

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Таблица 25.1 Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах

ЛС и дозы	Глюкокортикоидная		Минералокортикоидная	Способность угнетать
		активность	активность	эндогенную продукцию ГКС
Короткого действия
Гидрокортизон (20 мг)		0,8	1	1
Средней
продолжительности
Преднизолон (5 мг)		4	0,8	4
Метилпреднизолон		5	0,5	5
(4 мг)
Длительного действия
Триамцинолон (4 мг)		5	0,5	5
Дексаметазон (0,75 мг)		30	0	40—50
Бетаметазон (0,6 мг)		25	0	Нет данных

2антагониста рецепторов ИЛ 1;

2нейтральной эндопептидазы, разру шающей брадикинин и тахикинины.

Установлено, что гормон рецепторные комплексы взаимодействуют с фактора ми транскрипции, которые активируют ся под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эф фект). Итогом этого является торможе ние транскрипции “воспалительных” ге нов (транс репрессия). Последнее, в свою очередь, уменьшает образование в клет ках следующих белков и пептидов:

2провоспалительных цитокинов;

2индуцибельной синтетазы оксида азо та (NO);

2индуцибельной циклооксигеназы (ЦОГ 2), которая участвует в образо вании простагландинов;

2индуцибельной фосфолипазы А2, ка тализирующей синтез арахидоновой

кислоты.

За счет влияния на продукцию про и противовоспалительных медиаторов, глюкокортикоиды стабилизируют лизо сомальные мембраны, снижают капил лярную проницаемость, что объясняет их выраженный эффект на эссудативную

фазу воспаления. Стабилизация лизосо мальных мембран приводит к ограниче нию выхода различных протеолитичес ких ферментов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, уменьшая воспалительные ре акции. ГК способны выражено подавлять пролиферативную фазу воспаления, уг нетая размножение фибробластов и их активность в отношении синтеза коллаге на, и склеротических процессов в целом.

Иммунодепрессивный эффект ГК за висит от избирательного торможения функции и развития иммунокомпетент ных лимфоидных клеток. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, торможение обра зования средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетения образования антител

ииммунных комплексов.

За счет непосредственного взаимо

действия с ДНК стероиды могут оказы вать неблагоприятное действие на мно гие виды обмена веществ: углеводный, белковый, жировой, водно электролит ный. Данные ЛС изменяют функции сердечно сосудистой системы, ЦНС, оказывают влияние на функции скелет ной мускулатуры и форменных элемен тов крови. Влияние стероидов на обмен

194

Глава 25. Глюкокортикоиды

веществ лежит в основе развития боль шинства нежелательных реакций на них (см. “Побочные эффекты”). Поэто му одним из направлений дальнейшего совершенствования этого класса ЛС яв ляется создание ГК с преимущественно внегеномным механизмом действия. Ве роятно, это позволит повысить их безо пасность и уменьшить потенциальную возможность развития системных по бочных эффектов.

Одной из особенностей ГК является развитие резистентности.

Полная устойчивость к действию сте роидов наблюдается редко (1: 1000 боль ных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности

кданным ЛС, что требует их назначения в высоких дозах.

Механизмы развития устойчивости

кдействию стероидов изучены пока не достаточно. Первичная резистентность встречается относительно редко. Она ха рактеризуется снижением числа глюко кортикоидных рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсут ствуют побочные эффекты действия сте роидов. Причины ее неясны, не исключе на роль генетических факторов.

Значительно чаще встречается вто ричная (приобретенная) резистентность

кглюкокортикостероидам. Она имеет ло кальный характер, т.е. наблюдается в зо не воспаления. Предполагается, что ре зистентность этого типа возникает в ре зультате избыточной продукции провос палительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами ее разви тия являются нарушение транслокации комплексов “гормон—рецептор” из ци топлазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизма ми приобретенной резистентности явля ются связывание комплекса “гормон— рецептор” с факторами транскрипции

(например, АР 1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 митоген индуцированной протеинкина зой (p38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов.

Фармакокинетика

В гастроэнтерологии используются как системные, так и местные ГК.

При приеме внутрь ГК быстро и полно всасываются на уровне тощей кишки. Максимальная концентрация в крови со здается примерно через 0,5—1,5 ч.

При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

ГК связываются с белками плазмы: а) с α1 глобулином (транскортином), образуя

сним комплексы, не проникающие в тка ни, но создающие депо этих гормонов; б)

сальбуминами, образуя с ними комплек сы, проникающие в ткани. Биологически активны только свободные ГК. Они быст ро выводятся из плазмы, легко проника ют через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический, пла центарный и в грудное молоко, накапли ваясь в тканях, где сохраняют актив ность значительно дольше. На 25—35% свободные ГК депонируются эритроци тами и лейкоцитами. Если гидрокорти зон связывается с транскортином на 80—85%, с альбуминами — на 10%, то синтетические ГК связываются с белка ми на 60 (до 70)%, т.е. их свободная фрак ция, которая хорошо проникает в ткани, значительно больше. Этим объясняется более высокая противовоспалительная активность этих ЛС по сравнению с при родными соединениями. ГК подвергают ся биотрансформации в печени, частич но в почках и других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. Введение в структуру стеро идного ЛС ионов галогенов — фтора или

195