Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Скорость метаболизма разных ЛС весьма вариабельна: лидокаин отличает ся самым коротким, а бупивакаин самым длительным периодом полувыведения.

Метаболиты местных анестетиков преимущественно выводятся почками: не более 5—10% в неизмененном виде, остальное — в виде метаболитов.

Место в терапии

Местные анестетики ограниченно ис пользуются в гастроэнтерологии. Они применяются для местного обезболева ния. Аппликацинный путь введения ме стных анестетиков применяется при за болеваниях пищевода, желудка, тонкого

итолстого кишечников, сопровождаю щихся болевым синдромом. В частности, для лечения обострения язвенной болез ни используются комбинации местных анестетиков и антацидов, например, гид роксид алюминия+бензокаин и др. При заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой) назначают свечи, содер жащие бензокаин.

При проведении диагностических про цедур (гастроскопия, ректроскопия и т.д.) и проведении малых хирургических вмешательств (например, при биопсии) используется как аппликационное, так

иинфильтрационное введение местных анестететиков.

Выбор местного анестетика основыва ется на необходимой длительности анес тезии. Прокаин действует коротко; лидо каин, мепивакаин имеет среднюю про должительность действия; бупивакаин действует долго.

Побочные эффекты

При местном применении ЛС этой груп пы обычно хорошо переносятся.

Практически все побочные эффекты ЛС связаны с их системной абсорбцией из места введения в кровь. Если их уро вень в крови значительно увеличивает ся, то развиваются побочные эффекты, связанные с влиянием на органы и систе мы организма.

ЦНС

Хорошо васывающиеся местные анесте тики вызывают развитие сонливости, го ловокружения, зрительных и слуховых нарушений и двигательного беспокойства.

При избыточном поступлении местных анестетиков в кровь возможно развитие судорог. Их можно лечить малыми доза ми короткодействующих барбитуратов, например тиопенталом в дозе 1—2 мг/кг или диазепамом — 0,1 мг/кг внутривен но. Двигательный компонент судорог можно подавить короткодействующим миорелаксантом, в частности, сукцинил холином (0,5—1 мг/кг внутривенно).

Периферическая нервная система

(нейротоксичность).

При аппликации слишком больших доз все местные анестетики могут оказывать токсическое действие на ткань нерва.

Сердечно6сосудистая система

Действие местных анестетиков на сер дечно сосудистую систему частично связано с прямым эффектом на мембра ны гладких мышц и миокарда и непря мым эффектом на вегетативные нерв ные волокна. Местные анестетики бло кируют натриевые каналы в миокарде и этим подавляют пейсмекерную актив ность, возбудимость и проводимость. Все хорошо всасывающиеся ЛС уменьшают силу сердечных сокращений и вызыва ют расширение артерий, что приводит к гипотензии.

Бупивакаин более кардиотоксичен, чем другие местные анестетики.

176

		Глава 22. Средства для лечения абдоминальной боли
	Аллергические реакции
		Предостережения
	Эфирные местные анестетики метаболи
	зируются до производных аминобензой
	ной кислоты. Эти продукты вызывают	С осторожностью следует применять ме
	аллергические реакции у некоторых	стные анестетики во время беременнос
	больных. Все эфирные местные анесте	ти, при кормлении грудью.
	тики обладают перекрестной аллергиче	Бензокаин не применяют у детей до
	ской активностью.	1 года, бупивакин, диклонин — до
	Амиды не метаболизируются до амино	12 лет.
	бензойной кислоты, и аллергические ре
	акции на ЛС этой группы крайне редки.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием к при менению местных анестетиков является гиперчувствительность.

Лидокаин и тримекаин не применя ются при тяжелых нарушениях сер дечного ритма. Амиды не применяют ся у больных с печеночной недоста точностью.

Взаимодействия

Эффекты взаимодействия наблюдаются только при инъекционном применении местных анестетиков. Ингибиторы фер ментов, метаболизирующих анестетики, такие как эритромицин, верапамил, противогрибковые ЛС, ингибиторы про теаз, могут удлинять Т1/2 ЛС и усили вать их действие. Многие другие ЛС спо собны изменять эффект местных анес тетиков (табл. 22.8).

Таблица 22.8 Эффект местных анестетиков при взаимодействии с другими препаратами

Усиливается	Ослабляется
2Адреналин	2Гистамин
2Бикарбонат натрия	2Атропин
2Гиалуронидаза	2Барбитураты
2Наркотики	2Серотонин
2Магний	2Глюкоза

2Вазоконстрикторы замедляют абсорбцию местных анестетиков

2β блокаторы повышают вероятность развития гипотонии

2Циметидин повышает концентрацию лидокаина в крови

2Барбитураты ускоряют печеночную биотрансформацию амидов

2Местные анестетики сами способны усиливать эффекты многих других ЛС (табл. 22.9)

177

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Таблица 22.9 Влияние местных анестетиков на эффекты других ЛС

ЛС 1	ЛС 2	Результат взаимодействия
Местные анестетики	αBадреноблокаторы	Усиление гипотензивного действия
	βBадреноблокаторы
	Гидралазин
	Метилдопа
	Ингибиторы АПФ
	Нейролептики
	Нитраты
	Симпатолитики
	Антидепрессанты	Повышение риска аритмии и гипотензии
	трициклические
	Алкоголь	Усиление седативного действия
	Анксиолитики и снотворные
	Ванкомицин	Реакция гиперчувствительности при
		совместной инфузии с ванкомицином
Бупивакаин	Пропранолол	Усиление гипотензивного действия
		Повышение риска токсичности бупивакаина
	Антиаритмические	Усиление кардиодепрессивного действия

Литература:	2. Крыжановский Г.Н. Детерминантные
	структуры в патологии нервной сис
1. Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., Михайлович	темы. М.: Наука, 1989; 360 с.
В.А., Страшнов В.И. Адренергическая	3. Морган мл. Дж. Э., Михаил М.С. Клиничес
аналгезия. СПб.: АНТ М, 1994; 215 с.	кая анестезиология. СПб: Бином, 2000; 396 с.

178

Глава 23. Спазмолитики

Глава 23. Спазмолитики

Указатель описаний ЛС

Миотропные спазмолитики

Блокаторы кальциевых каналов:

Нифедипин
Отилония бромид	872
Пинаверия бромид	889
Блокаторы натриевых
каналов:
Дюспаталин	770
Мебеверин	816
Ингибиторы
фосфодиэстразы:
Аминофиллин
Бенциклан	738
Дротаверин	767
Папаверин	875
Спазмол	928
Нитраты:
Изосорбида динитрат
Нитроглицерин
Другие ЛС:
Бендазол
Ганглефен
Дипрофен
Феникаберан
М"холиноблокаторы
Синтетические
периферические:
Гиосцина бутилбромид	757
Метоциния йодид	830
Прифиния бромид
Фуброгония йодид
Хлорозил

Синтетические центральные:

Адифенин

Апрофен

Арпренал

Циклозил

Природные:
Атропин	728
Гиосциамин
Красавки препараты
Платифиллин	892
Скополамин

Спазмолитические ЛС служат основным средст вом для купирования висцеральной абдоминаль ной боли. Расслабление ГМК сопровождается сни жением тонуса стенки полого органа и внутрипро светного давления. Спазмолитики не только купи руют боль, но также способствуют восстановле нию пассажа содержимого и улучшению крово снабжения стенки органа. Назначение спазмоли тиков не сопровождается непосредственным вме шательством в механизмы болевой чувствитель ности и не затрудняет диагностику острой хирур гической патологии.

Спазмолитический эффект основан на вмеша тельстве в механизмы сокращения ГМК.

Состояние сократительного аппарата ГМК нахо дится в прямой зависимости от концентрации ионов кальция в цитоплазме. Ионы кальция, взаи модействуя с цитоплазматическим кальций связы вающим белком кальмодулином, активируют кина зу легких цепей миозина. Киназа отщепляет фос форный остаток от молекулы аденозинтрифосфор ной кислоты, связанной с волокнами двигательного белка миозина. Благодаря этому миозин приобрета ет способность к взаимодействию с другим двига тельным белком — актином. Между актином и мио зином устанавливаются “молекулярные” мостики, благодаря которым актин и миозин “сдвигаются” по отношению друг к другу, что приводит к укороче нию клетки.

Молекулы цАМФ и цГМФ снижают содержание ионов кальция в цитоплазме и, тем самым, способ ствуют понижению сократительной активности клетки.

цАМФ и цГМФ образуются из неактивных моно фосфатов (АМФ и ГМФ). Фермент ФДЭ IV типа, содержащаяся преимущественно в ГМК ЖКТ, ка тализирует обратное превращение цАМФ и цГМФ соответственно в АМФ и ГМФ.

Нервная регуляция сокращения ГМК сложна.

К нейромедиаторам, вызывающим расслабление ГМК, относятся ВИП, NO и норадреналин. ВИП стимулирует в клетке продукцию цАМФ, NO —

179

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

продукцию цГМФ. Норадреналин сти	ство и одновременно к открытию К+
мулирует α1 адренорецепторы, кото	каналов. Отток К+ из клетки сопровож
рые функционально связаны с депо	дается гиперполяризацией и снижени
Са2+, находящимся на клеточной мемб	ем тонуса. К нейромедиаторам, вызы
ране и пополняющимся из внеклеточ	вающим сокращение ГМК, относятся
ной среды. Стимуляция α1 адреноре	ацетилхолин (взаимодействующий с
цепторов приводит к мобилизации Са2+	М3 холинорецепторами) и тахикинины
из депо во внутриклеточное простран	(субстанции П и К).

180

Глава 23. Спазмолитики

Нейротропные спазмолитики

(М*холиноблокаторы)

Механизм действия и фармакологические эффекты

Нейротропные спазмолитики — ЛС, об ладающие антихолинергическими свой ствами. Они конкурентно блокируют М холинорецепторы ГМК и существенно снижают тонус и фазические сокраще ния ГМК полых органов (тонус миомет рия повышается). В токсических дозах М холинолитики блокируют также Н холинорецепторы в вегетативных ганг лиях и скелетной мускулатуре. Класси ческим представителем М холинобло каторов является атропин. Активность платифиллина в 5—10 раз ниже, чем ат ропина. Однако в соответствующих до зах платифиллин не уступает по силе терапевтическим дозам последнего. Платифиллин обладает также прямым миотропным спазмолитическим (папа вериноподобным) эффектом. Метацин, благодаря выраженному периферичес кому М холинолитическому действию, сильнее атропина расслабляет ГМК же лудочно кишечного тракта. Гиосцина бу тилбромид обладает свойствами М1, М3 холиноблокатора частично избиратель ного действия. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах действует и на центральные М холино рецепторы. Небольшое Н холинолитиче ское (ганглиоблокирующее) действие мо гут оказывать платифиллин, адифенин, апрофен, арпенал, фубромеган.

Фармакокинетика

Атропин и платифиллин быстро и полно всасываются. После перорального при

ема атропина максимальный эффект по является через 30 мин, после в/в введе ния — через 2—4 мин. В крови он на 18% связывается с белками плазмы. Гиосцина бутилбромид плохо всасывается из ЖКТ и мало связывается с белками. В наи большей концентрации он накапливается в ЖКТ, желчном пузыре и протоках, пе чени и почках. Прифиния бромид абсор бируется медленно, быстро выводится с желчью и мочой. Природные М холино блокаторы и синтетические М холиноб локаторы центрального действия хорошо проникают через ГЭБ и накапливаются в ЦНС, М холиноблокаторы периферичес кого действия — плохо. Платифиллин подвергается гидролизу с образованием платинецина и платинециновой кислоты. Препараты экскретируются в активной форме и в виде метаболитов с мочой и с желчью. Атропин выводится почками на 50% (в неизмененном виде).

Место в терапии

М холинолитические ЛС обладают до статочно сильным спазмолитическим эффектом. Сочетание с антисекретор ным действием определяет основную сферу применения М холинолитиков — острые воспалительные заболевания желчевыводящих путей и поджелудоч ной железы. Важно отметить, что сте пень релаксации находится в прямой за висимости от предшествующего тонуса парасимпатической нервной системы.

Показания: желчная или кишечная ко лики, панкреатит, пилороспазм, язвен ная болезнь желудка и двенадцатипер стной кишки, рентгенологическое иссле дование ЖКТ.

181

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Побочные эффекты

При приеме нейротропных спазмолити ков (М холинолитиков) нередко наблю даются разнообразные побочные явле ния, что обусловлено неспецифичностью холиноблокирующего действия и неоди наковой индивидуальной переносимос тью. К ним относятся сухость во рту, сни жение потоотделения, мидриаз и пара лич аккомодации, нарушение сна, амне зия, гипертермия, покраснение кожи, фотофобия, жажда, повышение внутри глазного давления, тахиаритмия, атония кишечника, задержка мочи. Платифил лин оказывает меньшее нежелательное влияние на секрецию желез и функцию сердечно сосудистой системы, чем атро пин. Побочные действия платифиллина, помимо присущих атропину, могут включать развитие судорог, одышки, снижение АД (препарат вызывает воз буждение клеток спинного мозга и дыха тельного центра, угнетение сосудодвига тельного центра). Скопаламин дополни тельно к периферическим нежелатель ным эффектам может воздействовать на ЦНС, вызывая нарушение памяти, сна, усталость, иногда эйфорию. Длительное назначение внутрь атропиноподобных ЛС даже в небольших дозах пациентам

с нарушением барьерной функции ки шечника и печени может способствовать хроническому нарушению зрения.

Противопоказания и предостережения

Глаукома, тахикардия, печеночная и по чечная недостаточность, паралитический илеус, токсический мегаколон, язвенный колит, грыжа пищеводного отверстия ди афрагмы, наличие трудноотделяемой вязкой мокроты, гипертрофия предста тельной железы, беременность, психозы, миастения, работа с движущимися меха низмами, вождение автомашин.

Взаимодействия

М холиноблокаторы ослабляют дейст вие М холиномиметиков и антихолинэс теразных ЛС, усиливают действие три циклических антидепрессантов, барби туратов, ганглиоблокаторов, антигиста минных ЛС. Имеется опасность наруше ний сердечного ритма и проводимости при одновременном приеме клонидина, ингибиторов МАО. Адреномиметики и нитраты потенцируют повышение внут риглазного давления.

182

Глава 23. Спазмолитики

Миотропные спазмолитики

Миотропные спазмолитики — боль шая группа ЛС с различным меха низмом действия, которые характе ризуются прямым влиянием на ГМК. К сожалению, к настоящему времени не проведено достаточное число исследований, в которых бы проводилась сравнительная оценка

эффективности различных ЛС с по зиций медицины, основанной на до казательствах.

Благодаря избирательности фар макологического воздействия у миот ропных спазмолитиков отсутствуют нежелательные системные эффекты, присущие холиноблокаторам.

Блокаторы натриевых каналов

Механизм действия

Известно, что ГМК ЖКТ имеют α1 адре норецепторы, функционально связанные с Na+ каналами, внутриклеточным депо Са2+ и К+ каналами. Блокаторы Na+ ка налов делают невозможным пополнение депо внеклеточным Са2+. При активации α1 адренорецепторов депо Са2+ опусто шается, но быстро заполниться снова не может. Соответственно, выход К+ из клетки кратковременен, и постоянного расслабления ГМК не происходит.

Мебеверин (производное вератровой кислоты) снижает проницаемость мемб раны ГМК для внеклеточного Na+ и, как следствие, подавляет вхождение ионов кальция в клетку через “медленные” кальциевые каналы. Кроме того, он инги бирует ФДЭ.

с желчью в виде продуктов гидролиза. Выводится из организма в течение 24 ч.

Место в терапии

Показаниями к применению служат СРК (боли и чувство неполного опорожнения прямой кишки), функциональные нару шения со стороны желчевыводящих пу тей, лечение вторичных спазмов, обуслов ленных органическим заболеванием ЖКТ.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчув ствительность, порфирия, беременность. Ограничение к применению — управле ние машинами и механизмами.

Фармакокинетика

После приема внутрь мебеверин подвер гается пресистемному метаболизму и не обнаруживается в плазме. Экскретиру ется с мочой и в небольшой степени

Побочные эффекты

Головокружение, головная боль, сниже ние концентрации внимания, диарея, за пор, кожная сыпь. При назначении бло каторов Na+ каналов, как правило, не наблюдается развития гипотонии ЖКТ.

183

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Блокаторы кальциевых каналов

Эффективность блокаторов кальцие вых каналов, традиционно применяе мых в кардиологической практике, в лечении спастических абдоминальных болей достаточно низкая. Показано, что нифедипин оказывает заметный спазмолитический эффект лишь в до зе 0,02 г. Однако при этом высока веро ятность развития артериальной гипо тонии. Верапамил оказался неэффек тивным в лечении моторных расст ройств ЖКТ.

Применение пинаверия бромида и оти лония бромида безопасно (отсутствуют нежелательные системные явления со стороны сердечно сосудистой системы) и эффективно. Антиспастический эф фект этих ЛС менее мощный и быстрый, чем у М холиноблокаторов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС этой группы действуют местно на протяжении всего кишечника с пре имущественным воздействием на ниж ние его отделы, селективно блокируют

кальциевые каналы внешней мембра ны ГМК ЖКТ для Ca2+, что уменьшает поступление Са2+ из интра и экстра целлюлярного пространства. Это со провождается снижением перисталь тики выходного отдела желудка и тол стой кишки, снижением антиперис тальтики желудка и уменьшением рефлюкса, а также релаксацией при вратника.

Фармакокинетика

Только 10% дозы пинаверия бромида и около 5% дозы отилония бромида абсорби руется в кишечнике. Максимальная кон центрация в крови достигается через 1 ч. В значительной степени связываются с белками плазмы. Выводятся в основном с желчью, незначительная часть — с мочой. Экскреция отилония бромида длительная.

Место в терапии

Показаниями служат СРК (боли и чувст во неполного опорожнения прямой киш ки), функциональные нарушения со сто роны желчевыводящих путей, лечение вторичных спазмов, обусловленных орга ническим заболеванием ЖКТ. Также ис пользуются для премедикации при про ведении эндоскопических исследований (ЭГДС, колоноскоппи и ректоскопии).

Побочные эффекты

Возможны запоры, тошнота.

Противопоказания и предостережения

Противопоказанием является гиперчув ствительность. С осторожностью назнача ют при глаукоме. Ограничение к примене нию — беременность, кормление грудью.

184

Глава 23. Спазмолитики

Донаторы оксида азота (нитраты)

Механизм действия

Молекулы нитратов — нитроглицерина, изосорбида динитрата — взаимодейст вуя с SH группами специфических ре цепторов образуют нитрозотиолы, при денитрации которых под действием ци тохрома Р450 образуется оксид азота (NO). Последний активирует гуанилат циклазу, стимулирующую образование цГМФ из ГТФ в клетке. ЦГМФ обуслов ливает расслабление ГМК.

Нитраты вызывают расслабление глад ких мышц желчных путей, пищевода, эзо фагального сфинктера и сфинктера Одди, мочеточника, матки, бронхов. Данные ЛС снижают периферическое венозное и ар териальное сопротивление, вызывая сни жение потребности сердца в кислороде и уменьшая работу сердца. Расширение ко ронарных сосудов приводит к улучшению кровотока в зоне ишемии и купированию приступов стенокардии.

Регулярный прием нитратов, особенно длительно действующих, может привес ти к развитию толерантности к ним.

Фармакокинетика

Нитроглицерин быстро и достаточно полно абсорбируется со слизистых оболочек по лости рта и ЖКТ. При сублингвальном приеме быстро всасывается и поступает в системный кровоток, где за короткое время создает концентрации, достаточные для оказания терапевтических эффектов. Од нако из за высокой активности ферментов печени концентрация нитроглицерина бы стро снижается, что сильно ограничивает продолжительность его действия. Пролон гированные лекарственные формы нитро

глицерина для приема внутрь имеют более длительное действие благодаря регулиру емому высвобождению ЛС из лекарствен ной формы. Он диффундирует в ГМК, где трансформируется в NO, который имеет очень короткий период полуэлиминации

— всего 3—5 с. Промежуточными метабо литами являются ди и моноглицерины, проявляющие фармакологическую актив ность, конечным — глицерин. Метаболиты экскретируются в основном почками. Часть метаболитов выделяется легкими с выдыхаемым воздухом.

Действие изосорбида динитрата при приеме внутрь развивается приблизи тельно через 30 минут, при сублингваль ном приеме — через 2—5 мин. Длитель ность действия — до 4—6 ч в обычных таблетках и до 12 ч в пролонгированных лекарственных формах. Биодоступность изосорбида динитрата при сублингваль ном приеме равна 31—59%, при приеме внутрь — 20—25%. После абсорбции из ЖКТ изосорбида динитрат подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень. Его основными активными метаболитами яв ляются изосорбида 5 мононитрат и изо сорбида 2 мононитрат. В ГМК образует

ся NO. Т1/2 составляет для изосорбида 5 мононитрата 5 ч, для изосорбида 2 мо

нонитрата — 2,5 ч. Метаболиты экскре тируются в основном с мочой.

Место в терапии

Купирование острых приступов боли, свя занных с дисфункцией сфинктера Одди. Диффузная и гипермоторная дискинезии пищевода. Профилактика развития пан креатита как осложнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

185