Цинзерлинг А.В. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций

ниями, однако достаточно четко отличается от них в деталях. Это позволяет с уверенностью считать данное поражение вирус­ ным, но неизвестной этиологии. В пользу этого, помимо отрица­ тельных результатов иммунофлюоресцентного исследования, говорило и то, что в одном наблюдении при первичном зараже­ нии культуры Нер-2 наблюдался цитопатогенный эффект. Однако в последующих пассажах он стал ослабевать и посте­ пенно исчез.

Наряду с этой очень своеобразной вирусной ппевмопией, мы дважды встретились с другими гигантоклеточными, надо полагать, также вирус­ ными пневмониями у стариков. Этиологию этих поражепий при исполь­ зовании тех же методик, что и в предыдущей группе, также не удалось расшифровать.

ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ И ПАТОГЕНЕЗА

Приведенные сведения о поражениях внутренних органов при вирусных инфекциях позволяют отметить, что при разных заболеваниях этой группы наблюдаются как сходные измене­ ния, так и отличия. При разборе отдельных нозологических форм основное внимание уделялось их особенностям. В заклю­ чении же представляется целесообразным подчеркнуть общие черты с тем, чтобы разобрать некоторые принципиальные воп­ росы, касающиеся всех или во всяком случае многих вирусных респираторных инфекций.

Общепринятым считается, что ОВРИ возникают в результа­ те заражения от больных людей при вдыхании аэрозоля, содер­ жащего возбудителя.

Как происходит взаимодействие вирусов с органами дыха­ ния человека после заражения? Как и где происходит репро­ дукция вирусов? По наиболее распространенному сейчас пред­ ставлению репродукция вируса складывается из нескольких основных этапов (В. М. Жданов, 1967; М. И. Соколов, А. А. Синицкий и П. И. Ремезов, 1972, и др.). Вначале происходит адсорбция вируса на оболочке восприимчивой клетки, видимо, за счет противоположных зарядов между поверхностными структурами вируса и клетки. В начальный период это взаимодействие обратимо.

Следующим этапом является проникновение вируса или его нуклеиновой кислоты в клетку. При заражении миксовирусами это происходит благодаря ферменту вируса — нейраминидазы. Она отщепляет от мукопротеидов клетки нейраминовую кисло­ ту, после чего мембрана клетки делается проходимой для виру­ са. Возможен, по мнению многих вирусологов, и другой меха­ низм — активное поглощение клеткой вируса, что обозначается одними исследователями термином «виропексис», а другими — «пиноцитоз». Сущность этого процесса в том, что в место

71

соприкосновения вируса с клеткой образуется выпячивание ее оболочки, которое затем смыкается иад вирусной частицей. Ферменты клетки разрушают оболочки вируса, и уже через несколько минут нуклеиновая кислота вируса освобождается от них — происходит депротеинизацня вируса.

Освобожденная вирусная нуклеиновая кислота индуцирует синтез фермента РНК-синтетазы, а затем синтез информацион­ ной РНК, на матрице которой в рибосомах клетки осуще­ ствляется синтез вирусного белка. 13 этот «скрытый» период биологически полноценный вирус не обнаруживается. Этим, в частности, объясняется, почему при экспериментальных ис­ следованиях в первые часы после заражения не удавалось выявить вирус ни при иммунофлюоресцентиом, ни при виру­ сологическом исследовании. Индуцированные вирусной нукле­ иновой кислотой ферменты (синтетазы) и ферментные системы клетки, используя энергию, азотистые основания и аминокис­ лоты клетки, обеспечивают сиптез информационной и вирус­ ной нуклеиновых кислот, белков и других компонентов новых вирусов. Этому способствует подавление синтеза клеточной РНК репрессорами — белками типа гистонов, которые синте­ зируются под воздействием нуклеиновых кислот некоторых вирусов, в частности гриппа. Биосинтез вирусных нуклеиновых кислот чаще осуществляется в ядре клетки. При размножении РНК-вирусов сама их РНК может служить матрицей для биосинтеза вирусного белка. При ДНК-вирусах для синтеза белка в клетке возникает информационная РНК, передающая наследственную информацию от ДНК-вируса к синтезируемым молекулам вирусного белка.

Формирование зрелого вируса осуществляется чаще, в том числе при РНК-вирусах, в цитоплазме, при других же вирусах, в частности при аденовирусах, — в ядре пораженной клетки. При выходе из пораженной клетки вирусов гриппа, парагриппа и других их капсид покрывается мукопротеидной и липидной оболочками.

Между проникновением вирусной нуклеиновой кислоты

вклетку и появлением в ней потомства в виде сотен и даже тысяч зрелых вирусных частиц могут пройти всего несколько десятков минут. Быстрота репродукции вируса, поскольку она производится клеткой хозяина на матрицах-вирусах, находится

взависимости прежде всего от ритма исходного обмена в клет­ ках хозяина, который обусловливается уровпем обмена орга­ низма хозяина и особенностями данного органа — его функ­ циональным состоянием, нагрузкой и т. п.

Естественно, что в связи с такими особенностями жизне­ деятельности вирусов имеются существенные отличия противо­ вирусного иммунитета от тех же механизмов при бактериаль­ ных инфекциях. При участии антител п родственных им по механизму действия вируснейтрализующих ингибиторов успеш­

72

но блокируется прикрепление вируса к оболочке восприимчивой клетки и его внедрение в цитоплазму. Процесс репликации ви­ русных нуклеиновых кислот подавляется интерфероном. Де­

тально	вопросы противовирусного иммунитета разбираются
А. А. Смородинцевым и соавт.		(1975).
При	патологоанатомическом	исследовании первоначальные

изменения заключаются прежде всего в появлении в клетках эпителии тех или иных вирусных включений, в зависимости от характера инфекции. Как уже указывалось, вирусы начина­

ют	выявляться в тканях после скрытого периода, который
в	опытах В. Ф. Мельниковой, О. А. Аксенова и	Ю. И. Вовк
(1974) при иммунофлюоресцситном исследовании		равнялся 6 ч.

В дальнейшем, после того, как агент накапливается в достаточ­ ном количестве, он начинает выявляться и при световой микро­ скопии. В этом случае его скопления имеют вид базофильных гранул, располагающихся при РНК-вирусах в цитоплазме, а при ДНК-вирусах — в ядре.

Все респираторные вирусы размножаются в эпителии, одна­ ко не только мерцательном трахеи и бронхов, как это многие считают, но и в эпителии желез в подслизистой оболочке ды­ хательных путей и альвеолярном.

Локализация участков, содержащих максимальное количе­ ство вирусов, отличается на разных стадиях болезпи. Для боль­ шинства ОВРИ наиболее характерно распространение по дыхательным путям вниз в респираторные отделы. В связи с этим на более ранних стадиях процесса наибольшее количе­ ство агента можно обнаружить в эпителии слизистой верхних отделов дыхательных путей, а в конце заболевания — в альвеолоцитах.

В ответ на внедрение любого респираторного вируса уже через несколько часов в клетке закономерно образуются цито­ плазматические и изредка внутриядерные ФВ (см. стр. 10). Количество этих включений значительно варьирует в зависи­ мости от стадии болезни. Максимальное их число выявляется при затихании инфекционного процесса.

Под влиянием жизнедеятельности вирусов в клетках эпите­ лия возникает еще два вида изменений: гигаптоклеточный метаморфоз или специфические разрастания эпителия и дис­ трофические изменения.

Как указывалось при разборе отдельных респираторных инфекций, в случае внутриклеточного размножения возбудите­ ля почти при всех этих заболеваниях уже в первые дни болез­ ни возникает своеобразное превращение клеток мерцательного и альвеолярного эпителия. При гриппе и аденовирусной инфек­ ции происходит гипертрофия пораженных клеток с образова­ нием гигантских одноядерных клеток, отличных по своему виду при разных заболеваниях. Эти измепения лучше всего выяв­ ляются со стороны альвеолоцитов. При РС-инфекции и пара­

78

гриппе возникают разрастания эпителия, в основном мерца­ тельного. Сходные изменения возникают даже в зараженных вирусами культурах тканей. Поскольку их не бывает при бак­ териальных пневмониях и пневмомикозах с внеклеточным раз­ множением возбудителей, они могут рассматриваться как специфические для разобранной группы заболеваний, имеющие диагностическое значение для каждой отдельной инфекции.

Наряду с такими характерными изменениями эпителиальных клеток возникают и их неспецифические дистрофические изме­ нения, обусловленные, надо полагать, действием токсинов ви­ русов. В подавляющем большинстве случаев в дальнейшем про­ исходит частичное слущивание пораженного эпителия. Нес­ мотря на имеющиеся в литературе высказывания о посмертном характере такого слущивания, можно быть уверенным в том, что оно, во всяком случае частью, является прижизненным. Можно допустить, что частично это слущивание происходит в агональном периоде, но и тогда оно было подготовлено пере­ носимой ОВРИ. На исследованном нами материале в пользу этого говорило то, что степень выраженности такого слущива­ ния эпителия мало зависела от срока вскрытия после смерти, несмотря на то, что он значительно колебался (от 2 ч до 2 су­ ток). Косвенно правильность данной точки зрения подтвер­ ждается тем, что одним из основных проявлений цитопатического действия вируса в культурах тканей является отделение клеток культуры от стекла.

Следует также отметить, что при всех ОВРИ в просветах дыхательных путей и альвеол накапливается жидкость, богатая белками, к которой могут примешиваться не только вышеопи­ санные клетки, но и отдельные альвеолярпые макрофаги, эри­ троциты и нейтрофильные лейкоциты, а также фибрин.

Как же расценить изменения оргапов дыхания при ОВРИ? Изменения дыхательных путей всеми исследователями назы­ ваются вирусными назофарингитом, ларингитом и трахеобронхитом. Поражения респираторных отделов аналогичны им. Единственным отличием является то, что в респираторных от­ делах нет примеси слизи к экссудату. Все это дает основание

рассматривать поражение легких	как вирусную	пневмонию.
Тот факт, что респираторные	отделы легких	поражаются

с меньшим постоянством, чем дыхательные пути, пе опровергает этого. Справедливость такой точки зрения подтверждает то, что при других вирусных поражениях легких, например при кори, употребляется термин «гигантоклеточная пневмония». Данное поражение следует обозначать как воспалительное и с общепатологических позиций, согласно которым воспаление может быть преимущественно альтеративным и экссудативным, в том числе серозным, а не только гнойным и продуктивным. В правильности этого убеждает и терминология, принятая для обозначения принципиально сходных по своему характеру ви*

74

русных поражений других органов, например печени при эпи­ демическом гепатите или центральной нервной системы при полиомиелите.

Изучение вирусных инфекций в эксперименте подтверждает принципиальную возможность развития вирусных пневмоний. У некоторых животных, например золотистых хомячков и аф­ риканских хорьков, даже при гриппе развивается бронхопнев­ мония с преимущественно лейкоцитарным экссудатом на ран­ них стадиях болезни. Между тем известно, что именно ири этом заболевании возможность развития вирусной пневмонии вызы­ вает наибольшие возражения.

Конечно, признавая возможность возникновения вирусной пневмонии, необходимо четко представлять себе, что этот про­ цесс является, как правило, мелкоочаговым и лишь в крайне редких случаях сливным. После же развития на фоне вирусного поражения бактериальной пневмонии оно настолько перекры­ вается последней, что может быть выявлено лишь при специ­ альном исследовании.

Далее следует остановиться на изменениях легких, которые некоторыми патологоанатомами трактуются как интерстициаль­ ная пневмония. В чем же заключаются эти изменения легких при вирусных респираторных инфекциях, а также при коклюше и некоторых токсикозах? По описанию М. А. Скворцова (1947, 1960) и некоторых других исследователей, в основном его уче­ ников (Л. О. Вишневецкой, 1962, 1964; В. М. Афанасьевой, 1963), в легких обнаруживается утолщение межальвеолярных

перегородок за	счет гиперемии,	пролиферации гистиоцитов
и инфильтрации	лимфоидными и	плазматическими клетками,

а также нейтрофильными лейкоцитами и фибробластами. В пе­ регородках описывается и увеличение количества аргирофильных волокон. Экссудат в бронхах и альвеолах при интерстици­ альной пневмонии, по мнению М. А. Скворцова (1947, 1960), отсутствует. При изучении секционных материалов при тех же заболеваниях мы нередко обнаруживали подобные изменения на препаратах, окрашенных гематоксилпи-эозином (см. рис. 15,а). Однако при импрегнации срезов серебром по Футу можно было отчетливо видеть, что эти участки с кажущимся утолщением межальвеолярных перегородок на самом деле представляют собой несколько спавшихся или чаще полуспавшихся альвеол, т. е. мелкий участок ателектаза или дистелектаза (см. рис. 15,6). Такие спадения легочной ткани наблю­ даются преимущественно у детей первых месяцев жизни преж­ де всего в связи с недостаточным по сравнению со взрослыми развитием в их легких эластической ткани. Естественно, что наряду с этим у тех же детей компепсаторно возникают очаги острой эмфиземы. Кровеносные сосуды в межальвеолярных пе­ регородках переполнены кровью; щелевидпые просветы, не­ редко сохраняющиеся на месте спавшихся альвеол, иногда

75

содержат экссудат, состоящий из серозной жидкости и клеток типа альвеолярных макрофагов.

Причина развития этих дистелектазов остается пока не вполне ясной. Можно думать, что определенную роль играет активное сокращение легких в результате рефлекторных воз­ действий, возможность чего доказана во многих работах, осо­ бенно Р. Е. Копыловой (1965).

Все же бблынее значение следует придавать уменьшению содержания в легких сурфактанта в результате недостаточного его сиптеза или, наоборот, избыточного разрушения. В настоя­ щее время хорошо известно большое значение этого поверхно­ стноактивного вещества, покрывающего в нормальных условиях эпителиальную выстилку альвеол и состоящего из фосфолипи­ дов с лецитином. Сурфактант, снижая поверхностное натяже­ ние при выдохе, не дает возможности альвеолам спадаться и понижает гидростатическое давление в кровеносных капил­ лярах, предотвращая тем самым выиотевание из них жидкости. После работ Macklin (1954) и Scarpelli (1966) чаще всего счи­ тают, что все или хотя бы основные компоненты сурфактанта синтезируются большими альвеолярными клетками (пневмоцитами 2-го типа), характерной структурной чертой которых яв­ ляется наличие в цитоплазме пластинчатых осмиофильных телец (рис. 19). Сурфактант постоянно обновляется. Удаление отработанного сурфактанта возможно различными путями, среди которых основное значение можно придавать фагоци­ тозу его альвеолярными макрофагами.

Трудно допустить, чтобы при вирусных респираторных ин­ фекциях, при которых в столь выражецной степени, особенно у детей, поражаются альвеолоциты, не нарушался бы синтез сурфактанта. Имеющиеся в литературе фактические материалы в известной мере подтверждают это предположение, поскольку большинство исследователей выявило увеличение поверхност­ ного натяжения в легочном экстракте при острых пневмониях (Sutnick, Soloff, 1964; М. В. Баринова, 1971). Другие объясне­ ния этого факта менее вероятны, хотя в принципе возможно разрушение сурфактанта бактериями (Rose, Lindberg, 1968). В противном случае развитие дистелектазов было бы типично не для вирусных, а для бактериальных респираторных ин­ фекций.

Сказанное, конечно, не означает, что в легких не бывает интерстициальных изменений, которые являются воспалитель­ ными или могут хотя бы формально так рассматриваться. Иногда встречается настоящий острый воспалительный процесс, вызванный бактериальной или иной микрофлорой, раснространующейся по лимфатическим путям. Чаще такого рода изме­ нения выявляются при длительно текущих инфекционных про­ цессах, например пневмоцистозе легких. В тех участках лег­ ких, где этот процесс развился раньше, выявляется утолщение

7G

очага различными путями (гематогенно, лимфогенно и интраканаликулярно), т. е. может происходить диссеминации возбу­ дителя. Дальнейшая судьба бактерий, грибов и других микро­ организмов, сравнительно легко выявляемых в тканях как морфологическими, так и микробиологическими методами, в общем достаточно изучена. Исследована возможность развития вторичных метастатических очагов, прослежена частота их возникновения, изучены их локализация и морфогенез. Боль­ шое число работ специально посвящено генерализованным формам этих инфекций (сепсису).

Диссеминация вирусов из первичного очага изучена значи­ тельно хуже. Достоверно известно, что эти агенты при ряде заболеваний распространяются по организму гематогенным пу­ тем, т. е. возможна вирусемия. Следует подчеркнуть, что этот процесс нередко наблюдается и внутриутробно, чему в большой мере способствует специфическое поражение плаценты с раз­ множением вируса в синцитиальном покрове ворсин и эпителии амниотической оболочки, что было отчетливо показано при гриппе 10. Н. Анисимовой (1967). При аденовирусной инфек­ ции в таком случае возможны даже специфические изменения клеток.

Преобладание гематогенного пути распространения вирусов из органов дыхания при ОВРИ очевидно и из проведенного нами исследования (А. В. Цинзерлинг и В. В. Морской, 1975). Это видно прежде всего из того, что никаким другим способом вирусы не могли бы попасть одновременно в головной мозг, почки, селезенку, печень и другие органы. Данное положение подтверждается тем, что практически во всех органах наблю­ дается поражение мелких кровеносных сосудов. Лимфогенное распространение возможно, однако оно имеет несравненно мень­ шее значение. Это видно из сопоставления частоты обнаруже­ ния антигенов вирусов в селезенке и разных лимфатических узлах. Если эти антигены были выявлены в селезенке у 33,6% детей, то в регионарных — бифуркационных лимфатических уз­ лах тех же умерших — в 23,3%, а в более отдаленных — под­ мышечных лимфоузлах вовсе не были найдены. Сложнее судить о роли интраканаликулярного пути распространения вирусов, например из дыхательных путей в кишечник. Все же на основании совпадения частоты поражения этого органа с частотой гематогенной генерализации в других органах можно думать, что интраканаликулярное распространение вирусов не имеет существенного значения.

Степень выраженности генерализации может значительно колебаться, что в большой степени зависит от иммунологиче­ ского состояния больного. Так, в органах лимфоидной системы она была значительно слабее выражена у детей с иммуноморфологическими изменениями после ранее перенесенных респи­ раторных инфекций.

78

Что же происходит дальше с вирусами, каким образом они взаимодействуют с тканями макроорганизма? До самого по­ следнего времени практически все патологоанатомы сообщают лишь о расстройствах кровообращения и о неопределенных дистрофических изменениях. При более детальном исследова­ нии различных внутренних органов при острых респираторных инфекциях, преимущественно у детей первых месяцев жизни, удается обнаружить различные и иногда довольно тяжелые патологические процессы.

' Достаточно закономерно наблюдается поражение кишечника. Здесь, как и при других внелегочных поражениях, преобла­ дают изменения, характерные для всей группы острых вируспых респираторных инфекций, но неспецифические для от­ дельных заболеваний. Эти изменения заключаются в развитии своеобразного поражения, преимущественно тонких^ китпок. Макроскопически изменения выражены слабо и заключаются в незначительной очаговой гиперемии слизистой оболочки с изредка встречающимися точечными кровоизлияниями и в раз­ жижении содержимого кишечника.

При гистологическом^ исследовании на самых ранних стадиях процесса в клетках эпителия опрепеляетгся~~увеличйнйй числа фигур митозов. В дальнейшем нередко происходит пикноз^ядер, а затем наблюдается своеобразный рексис с их рас­ падом на мелкие «осколки» округлой или неправильной формы. Наряду с этим происходит очаговое уплотнение цитоплазмы — она становится более гомогенной и оксифильной и далее также распадается. Необходимо подчеркнуть, что в разных участках кишки, даже в рядом расположенных клетках эпителия, сте­ пень выраженности этих изменений бывает различной. В от­ дельных эпителиальных клетках слизистой оболочки кишки удается обнаружить ФВ. По мере_ прогрессирования процесса происходит отторжение эпителия в просвет кишки. В связи с этим содержимое кишечника, особенно при распространен­ ном его поражении, может состоять в основном из таких от­ торгшихся клеток и мелкоглыбчатых некротических масс. В строме слизистой и в подслизистой оболочке отмечаются уме­ ренный отек, неравномерное кровенаполнение_1Г1ПШНКГ~СТаз ^-мелкиг~ст)судах. Выраженного изменения клеточного состава здесь обычно не бывает. В лимфатических фолликулах, пейеровых бляшках и брыжеечных лимфатических узлах определяется небольшая гиперплазия ретикулярных клеток и мелкозерни­ стый распад части ретикулярных и лимфоидных клеток.

В случае смерти детей через 7— 15 суток после возникнове­ ния вирусной респираторной инфекции, сопровождавшейся яв­ лениями «парентеральной диспепсии», патологический процесс в кишечнике находится на более поздних стадиях развития. При микроскопическом исследовании, помимо мелкоглыбчатого распада эпителия, наблюдает£я__ четко__ выражения его

7»