2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

Ципрофлоксацина гидрохлорид

671

Проявление: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты: на хроматограмме испытуе-

мого раствора пятно, соответствующее примеси А, должно быть не интенсивнее пятна на хрома-

тограмме раствора сравнения.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 25,0 мг ФСО ципрофлоксацина гидрохлорида растворяют в

подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 5 мг ФСО ципрофлоксацина для идентификации пиков раство-

ряют в подвижной фазе и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (с). 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема

50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным, деактивированным по отношению к основаниям, для хроматографии Р с

размером частиц 5 мкм;

–температура: 40°С;

–подвижная фаза: ацетонитрил Р — раст-

вор 2,45 г/л кислоты фосфорной Р, доведенный

триэтиламином Р до рН 3,0, (13:87, об/об);

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 278 нм;

–объем вводимой пробы: по 50 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (b) и (c);

–время хроматографирования: 2-кратное время удерживания ципрофлоксацина.

Относительное удерживание (по отношению к ципрофлоксацину; время удерживания —

около 9 мин): примесь Е — около 0,4; примесь F — около 0,5; примесь B — около 0,6; примесь C — около 0,7; примесь D — около 1,2.

Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей B, C, D и E, используя

хроматограмму раствора сравнения (b) и хрома-

тограмму, прилагаемую к ФСО ципрофлоксацина для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 1,3 между пиками

примеси В и примеси С.

Предельное содержание примесей (для расчета содержания примесей умножают пло-

щади пиков на соответствующие поправочные коэффициенты: для примеси В — 0,7; для примеси С — 0,6; для примеси D — 1,4; для примеси Е — 6,7):

–примеси В, С, D, Е (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора площади

пиков, соответствующих примесям B, C, D и E,

не должны превышать площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (с);

–любая другая примесь (не более 0,1%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь

любого пика, кроме основного и пиков примесей

B, C, D и E, не должна превышать 0,5 площа-

ди основного пика на хроматограмме раствора сравнения (с);

–сумма примесей (не более 0,5%): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2,5-кратную площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-

щади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (с) (0,05%).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод Е). Не более 0,002% (20 ppm). 0,25 г испытуемого об-

разца растворяют в воде Р, доводят до объема

30 мл этим же растворителем и проводят предфильтрацию. Полученный фильтрат должен вы-

держивать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 5 мл эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Вода (2.5.12). Не более 6,7%. Определение проводят из 0,200 г испытуемого образца.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

пытуемого образца. Используют платиновый

тигель.

# Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

# Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Ципрофлоксацина гидрохлорид

вусловиях испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательную среду №2 проводят из разведения 1:10. Посев на питательные среды №1, №8 и №11 проводят для исключения возможности присутствия устойчивых к ципрофлоксацина гидрохлориду штаммов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как описано в испытании «Сопутствующие примеси», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание С17Н18FN3O3·HCl рассчитывают в процентах.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е. Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значи-

672	Государственная фармакопея Республики Беларусь
тельных количествах, следует определять тем		E. R = H, R′ = F: 1-Циклопропил-6-фтор-7-
или иным испытанием, описанным в частной		(пиперазин-1-ил)хинолин-4(1H)-он (декарбокси-
статье. Их содержание лимитируется общим кри-		лированное соединение).
терием приемлемости для других/неспецифици-		F. R = CO2H, R′ =		OH: 1-Циклопропил-
рованных примесей и/или общей статьей Суб-		6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-
станции для фармацевтического использования.		дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.
Вследствие этого нет необходимости идентифи-
цировать эти примеси для доказательства соот-
ветствия требованиям. См. также статью 5.10.		Cl
				N
Контроль примесей в субстанциях для фарма-
цевтического использования): F.		N				CO2H
		HN
				O

R N

F

CO2H

O

D. 7-Хлор-1-циклопропил-4-оксо-6-(пиперазин- 1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

	A. R = Cl: 7-Хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-					ЦИСПЛАТИН
	оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота					Cisplatinum
	(фторхинолоновая кислота).					CISPLATIN
	C.R=NH-[CH2]2-NH2:7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-
	циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохино-					Cl	NH3
	лин-3-карбоновая кислота (соединение этилен-
						Pt
	диамина).
						Cl	NH3
	HN					PtCl2(NH3)2	М.м. 300,0
	N
			N			ОПРЕДЕЛЕНИЕ
					R	Цисплатин содержит не менее 97,0% и не
	R'
						более 102,0% цис-диамминдихлорплатины (II).
			O
	B. R = CO2H, R′ = H: 1-Циклопропил-4-оксо-7-					ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)
	(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно-					Желтый порошок либо желтые или оран-
	вая кислота (соединение, не содержащее фтор).					жево-желтые кристаллы.

Пропускание

100

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

3000

2000

1500

1000

500

Волновое число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цисплатина в дисках с калия бромидом Р.

	Цисплатин		673
	Малорастворим в воде, умеренно раство-		Раствор S2. 0,20 г испытуемого образца
	рим в диметилформамиде, практически не-		растворяют в диметилформамиде Р и дово-
	растворим в 96 % спирте.		дят до объема 10 мл этим же растворителем.
	Идентификацию В и испытания (кроме		Прозрачность (2.2.1). Растворы S1 и S2
	испытания «Серебро») проводят с защитой		должны быть прозрачными.
	от света.		Цветность (2.2.2, метод II). Окраска
			раствора S1 должна быть не интенсивнее эта-
	ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)		лона GY(ЗЖ)5.
	Первая идентификация: А, В.		рН (2.2.3). От 4,5 до 6,0. Измеряют
			рН раствора S1 немедленно после приготов-
	Вторая идентификация: В, С.
			ления.
	А. Абсорбционная спектрофотометрия в		Сопутствующие примеси. Жидкостная
	инфракрасной области (2.2.24).		хроматография (2.2.29). Испытания прово-
	Приготовление: в дисках.		дят с защитой от света. Растворы, содер-
	Сравнение: ФСО цисплатина # или		жащие платину, не нагревают и не подвер-
	спектр, представленный на рисунке 1.		гают воздействию ультразвука. Все рас-
	В. Тонкослойная хроматография (2.2.27).		творы необходимо использовать в течение
	Испытуемый раствор. 1 мл раствора S2,		4 ч после приготовления.
	полученного как указано в разделе «Испы-		Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуе-
	тания», доводят диметилформамидом Р до		мого образца растворяют в растворе 9,0 г/л
	объема 10 мл.		натрия хлорида Р и доводят до объема
	Раствор сравнения. 10 мг ФСО циспла-		25,0 мл этим же растворителем.
	тина растворяют в 5 мл диметилформами-		Раствор сравнения (а). 25,0 мл ФСО
	да Р.		цис-платина растворяют в растворе 9,0 г/л
	Пластинка: ТСХ пластинка со слоем цел-		натрия хлорида Р и доводят до объема
	люлозы для хроматографии Р1.		25,0 мл этим же растворителем.
	Активирование пластинки: пластинку		Раствор сравнения (b). 5,0 мг ФСО ци-
	нагревают при температуре 150°С в течение		сплатина примеси А растворяют в раство-
	1 ч.		ре 9,0 г/л натрия хлорида Р и доводят до
	Подвижная фаза: ацетон Р — диметил-		объема 50,0 мл этим же растворителем.
	формамид Р (10:90, об/об).		Раствор сравнения (с). 5,6 мг ФСО ци-
	Наносимый объем пробы: 2 мкл.		сплатина примеси В растворяют в раство-
	Фронт подвижной фазы: не менее 2/3		ре 9,0 г/л натрия хлорида Р и доводят до
	высоты пластинки.		объема 100,0 мл этим же растворителем.
	Высушивание: на воздухе.		Раствор сравнения (d). К 0,05 мл испы-
	Проявление: пластинку опрыскивают рас-		туемого раствора прибавляют 5,0 мл раст-
	твором 50 г/л олова (II) хлорида Р в смеси из		вора сравнения (b), 5,0 мл раствора сравне-
	равных объемов кислоты хлористоводород-		ния (с) и доводят раствором 9,0 г/л натрия
	ной разведенной Р и воды Р и выдерживают в		хлорида Р до объема 25,0 мл.
	течение 1 ч.		Раствор сравнения (е). 5,0 мл раствора
	Результат: на хроматограмме испыту-		сравнения (d) доводят раствором 9,0 г/л
	емого	раствора обнаруживается основное	натрия хлорида Р до объема 20,0 мл.
	пятно,	соответствующее по расположению,	Контрольный раствор. Раствор 9,0 г/л
	цвету и размеру основному пятну на хромато-		натрия хлорида Р.
	грамме раствора сравнения.		Условия хроматографирования:
	С. 2 мл раствора натрия гидроксида раз-		– колонка длиной 0,25 м и внутренним
	веденного Р помещают в стеклянную выпари-		диаметром 4,0 мм, заполненная силикаге-
	тельную чашку, прибавляют 50 мг испытуемо-		лем октилсилильным, деактивированным
	го образца и выпаривают досуха. Полученный		по отношению к основаниям, для хромато-
	остаток растворяют в смеси из 0,5 мл кисло-		графии Р с размером частиц 4 мкм;
	ты азотной Р и 1,5 мл кислоты хлористо-		– температура: 30°С;
	водородной Р и выпаривают досуха. Получен-		– подвижная фаза: 1,08 г натрия октан-
	ный остаток имеет оранжевую окраску. Оста-		сульфоната Р, 1,70 г тетрабутиламмо-
	ток растворяют в 0,5 мл воды Р и прибавляют		ния гидросульфата Р и 2,75 г калия диги-
	0,5 мл раствора аммония хлорида Р. Образу-		дрофосфата Р растворяют в 950 мл воды
	ется желтый кристаллический осадок.		для хроматографии Р, доводят до рН 5,9
	ИСПЫТАНИЯ		1 М раствором натрия гидроксида и разво-
			дят водой для хроматографии Р до объема
	Раствор S1. 25 мг испытуемого образца		1000 мл;
	растворяют в растворе 9 г/л натрия хлорида Р в		– скорость подвижной фазы: 1,0 мл/мин;
	воде, свободной от углерода диоксида, Р и до-		– спектрофотометрический детектор,
	водят до объема 25 мл этим же растворителем.		длина волны 210 нм;

674	Государственная фармакопея Республики Беларусь

–объем вводимой пробы: по 20 мкл испы-

туемого раствора, растворов сравнения (d) и

(e)и контрольного раствора;

–время хроматографирования: 3-крат- ное время удерживания цисплатина.

Пик неудерживаемого компонента — послед-

ний пик из группы пиков реакции на ввод пробы

на хроматограмме контрольного раствора.

Идентификация пика аквакомплекса цисплатина: для идентификации пика акваком-

плекса цисплатина используют хроматограм-

му раствора сравнения (а) и хроматограмму,

прилагаемую к ФСО цисплатина.

Относительное удерживание (по отношению к цисплатину; время удерживания — около 3,8 мин): пик неудерживаемого компо-

нента — около 0,5; примесь А — около 0,6;

примесь В — около 0,7; аквакомплекс цисплатина — около 1,2.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (d):

–разрешение: не менее 2,5 между пиками

примеси А и примеси В; пики неудерживаемого компонента и примеси А должны разделяться.

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 2,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать площадь соответствующего пика на

хроматограмме раствора сравнения (d);

–примесь В (не более 1,0 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси В, не должна превышать площадь аналогичного пика на хро-

матограмме раствора сравнения (d);

–неспецифицированные примеси (не более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей А и В, не должна превышать 0,5 площади пика цисплатина на хроматограмме раствора сравнения (d);

–сумма примесей кроме примесей А и В

(не более 0,5 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков,

кроме основного и пиков примесей А и В, не

должна превышать 2,5-кратную площадь пика

цисплатина на хроматограмме раствора срав-

нения (d).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее площа-

ди пика цисплатина на хроматограмме раст-

вора сравнения (е) (0,05 %) и пик акваком-

плекса цисплатина.

Серебро. Не более 0,025 % (250 ppm). Атомно-абсорбционная спектрометрия (2.2.23, метод 1).

Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемого образца растворяют в 15 мл кислоты азотной Р при нагревании до температуры 80°С, охлаждают и доводят водой Р до

объема 25,0 мл.

Раствор сравнения. К подходящему

объему (от 10 мл до 30 мл) эталонного раствора серебра (5 ppm Ag) Р прибавляют 50 мл кислоты азотной Р и доводят водой Р до

объема 100,0 мл.

Источник излучения: лампа с полым ка-

тодом для определения серебра, используют преимущественно полосу пропускания 0,5 нм.

Длина волны: 328 нм.

Генератор атомного пара: воздушно-

ацетиленовое пламя.

Параллельно проводят контрольный опыт.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12,

2.6.13, 5.1.4). Цисплатин в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (2.2.29), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-

си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание PtCl2(NH3)2 рассчитывают в

процентах по сумме площадей пиков циспла-

тина и аквакомплекса цисплатина с учетом содержания цисплатина в ФСО цисплатина.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B. Другие обнаруживаемые примеси (следу-

ющие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в част-

ной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/неспец-

ифицированных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования): С.

Cl NH3

Pt

H3N Cl

А. транс-Диамминдихлорплатина(II) (трансплатин).

ClNH3 -

Pt

Cl Cl

В. Амминтрихлорплатинат(-).

Cl

Cl 2 -

Pt

Cl Cl

С. Тетрахлорплатинат(2-).

Цистеина гидрохлорид моногидрат

675

ЦИСТЕИНА ГИДРОХЛОРИД МОНОГИДРАТ

Cysteini hydrochloridum monohydricum

CYSTEINE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE

HNH2

HS	HCl H2O
	CO2H
C3H7NO2S · HCl · H2O	М.м. 175,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цистеина гидрохлорид моногидрат содержит не менее 98,5% и не более 101,0% (2R)-2- амино-3-сульфонилпропановой кислоты гидрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, малорастворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, Е. Вторая идентификация: А, С, D, Е.

А. Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как указано в разделе «Испытания».

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО цистеина гидрохлорида моногидрата # или спектр, представленный на

рисунке 1.

C.Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные ве-

щества». На хроматограмме испытуемого раст-

вора (b) обнаруживается пятно, соответствующее

по расположению, размеру и цвету основному пятну на хроматограмме раствора сравнения (b).

D.5 мг испытуемого образца растворяют в

1 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р, прибавляют 1 мл раствора 30 г/л натрия нитропруссида Р. Появляется интенсивное

фиолетовое окрашивание, переходящее в коричневато-красное, а затем в оранжевое. При-

бавляют 1 мл кислоты хлористоводородной Р.

Появляется зеленое окрашивание.

Е. Испытуемый образец дает реакцию (а) на хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,5 испытуемого образца растворяют в воде дистиллированной Р и доводят

до объема 50 мл этим же растворителем. Раствор S1. 10 мл раствора S доводят

водой Р до объема 20 мл.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S1 должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора S1 должна быть не интенсивнее эталона

BY(КЖ)6.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От +5,5 до +7,0 в пересчете на сухое вещество.

Пропускание

60

55

50

45

40

35

30

25
20
15
10
5
4000	3000	2000	1500	1000	500
		Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО цистеина гидрохлорида моногидрата в дисках с калия бромидом Р.

676

Государственная фармакопея Республики Беларусь

2,00 г испытуемого образца растворяют в кис-

хлористоводородной разведенной Р, встряхива-

лоте хлористоводородной Р1 и доводят до

ют трижды, каждый раз в течение 3 мин, с ме-

объема 25,0 мл этим же растворителем.

тилизобутилкетоном Р1 порциями по 10 мл.

Нингидрин-положительные

вещества.

Объединенные органические слои встряхивают

Тонкослойная хроматография (2.2.27).

с 10 мл воды Р в течение 3 мин. Водный слой

Испытуемый раствор (а). 0,20 г испытуе-

должен выдерживать испытание на железо.

мого образца растворяют в воде Р и доводят до

Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не

объема 10 мл этим же растворителем. К 5 мл по-

более 0,001% (10 ррm). 2,0 г испытуемого образца

лученного раствора прибавляют 5 мл раствора

растворяют в воде Р, доводят до pH от 3 до 4 рас-

40 г/л N-этилмалеимида в 96% спирте Р и вы-

твором аммиака концентрированным Р и разво-

держивают в течение 5 мин.

дят водой Р до объема 20 мл. 12 мл полученного

Испытуемый раствор (b). 1 мл испытуемо-

раствора должны выдерживать испытание на тя-

го раствора (а) доводят водой Р до объема 50 мл.

желые металлы. Эталон готовят с использовани-

Раствор сравнения (a). 20 мг ФСО цисте-

ем эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

ина гидрохлорида моногидрата растворяют в

Потеря в массе при высушивании (2.2.32).

воде Р и доводят до объема 10 мл этим же раст-

Не менее 8,0% и не более 12,0%. 1,000 г испы-

ворителем. Прибавляют 10 мл раствора 40 г/л

туемого образца сушат при давлении не превы-

N-этилмалеимида в 96% спирте Р и выдержи-

шающем 0,7 кПа в течение 24 ч.

вают в течение 5 мин.

Сульфатная зола (2.4.14. метод А). Не

Раствор сравнения (b). 2 мл испытуемого

более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г ис-

раствора (а) доводят водой Р до объема 10 мл.

пытуемого образца.

Раствор сравнения (с). 5 мл испытуемого

# Остаточные количества органических

раствора (b) доводят водой Р до объема 20 мл.

растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

Раствор сравнения (d). 10 мг ФСО тирози-

должен выдерживать требования статьи (5.4).

на растворяют в 10 мл раствора сравнения (a) и

# Микробиологическая чистота (2.6.12,

доводят водой Р до объема 25 мл.

2.6.13, 5.1.4). Цистеина гидрохлорид моногидрат

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

в условиях испытания обладает антимикробным

кагеля Р.

действием. Посев на питательные среды прово-

Подвижная фаза: кислота уксусная ледяная

дят методом мембранной фильтрации.

Р — вода Р — бутанол Р (20:20:60, об/об/об).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Наносимый объем пробы: по 5 мкл испыту-

емых растворов (a) и (b) и растворов сравнения

0,300 г испытуемого образца и 4 г калия

(b), (c) и (d).

йодида Р помещают в колбу со шлифом, раство-

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от

ряют в 20 мл воды Р, охлаждают в ледяной бане,

линии старта.

прибавляют 3 мл кислоты хлористоводородной

Высушивание: при температуре 80°С в тече-

Р1 и 25,0 мл 0,05 М раствора йода. Колбу за-

ние 30 мин.

крывают пробкой и выдерживают в защищенном

Проявление: пластинку опрыскивают рас-

от света месте в течение 20 мин. Титруют 0,1 М

твором нингидрина Р и высушивают при темпе-

раствором тиосульфата натрия, используя в

ратуре от 100°С до 105°C в течение 15 мин.

качестве индикатора 3 мл раствора крахмала Р,

Пригодность хроматографической систе-

который прибавляют в конце титрования.

мы: раствор сравнения (d):

Параллельно проводят контрольный опыт.

– на хроматограмме обнаруживаются

два

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует

полностью разделенных пятна.

15,76 мг C3H7NO2S·HCl.

Предельное содержание примесей:

ХРАНЕНИЕ

– любая примесь (не более 0,5%): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (а) любое пятно,

В защищенном от света месте.

кроме основного, должно быть не интенсивнее

пятна на хроматограмме раствора сравнения (с).

Сульфаты (2.4.13). Не более 0,03%

ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТ

(300 ppm). 10 мл раствора S доводят водой дис-

тиллированной Р до объема 15 мл. Получен-

Enalaprili maleas

ный раствор должен выдерживать испытание на

ENALAPRIL MALEATE

сульфаты.

Аммония соли (2.4.1, метод В). Не более

0,02% (200 ppm). 50 мг испытуемого образца

O

H

H

должны выдерживать на аммония соли. Эталон

CO2H CO2H

готовят с использованием 0,1 мл эталонного

N

N

раствора аммония (100 ppm NH4) Р.

O

H H

CH3

CO2H

Железо (2.4.9). Не более 0,002% (20 ppm).

H3C

O

0,50 г испытуемого образца помещают в дели-

тельную воронку, растворяют в 10 мл кислоты

C20H28N2O5 · С4Н4О4

М.м. 492,5

Эналаприла малеат

677

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО эналаприла малеата.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Эналаприла малеат содержит не менее 98,5% и не более 101,5% (2S)-1-[(2S)-2[[(1S)-

1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]про- паноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (Z)-

бутендиоата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Умеренно растворим в воде, легкорастворим в метаноле, практически нерастворим в метиленхлориде. Растворяется в разведенных растворах гидроксидов щелочных металлов.

Температура плавления: около 144°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО эналаприла малеата # или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,25 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

рН (2.2.3). От 2,4 до 2,9. Измеряют рН раствора S.

Удельное оптическое вращение (2.2.7). От -48 до -51 в пересчете на сухое вещество. Опре-

деляют удельное оптическое вращение раствора S.

Сопутствующие примеси. Жидкостная

хроматография (2.2.29).

Буферный раствор A. 2,8 г натрия дигидрофосфата моногидрата Р растворяют в 950 мл

воды Р, доводят pH раствора кислотой фосфорной Р до значения 2,5 и разводят водой Р до объема 1000 мл.

Буферный раствор B. 2,8 г натрия дигидрофосфата моногидрата Р растворяют в 950 мл воды Р, доводят pH раствором натрия гидроксида концентрированным Р до значения 6,8 и разводят водой Р до объема 1000 мл.

Смесь для растворения. Смешивают 50 мл

ацетонитрила Р1 и 950 мл буферного раствора A.

Испытуемый раствор. 30,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в смеси для растворения

идоводят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (a). 1,0 мл испытуемого раствора доводят смесью для растворения до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 3,0 мг ФСО эналаприла для пригодности хроматографической системы растворяют в смеси для растворения

идоводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–колонка из нержавеющей стали длиной 0,15 м и внутренним диаметром 4,1 мм, заполненная сополимером стирол-дивинилбензола Р

с размером частиц 5 мкм;

–подвижная фаза:

678	Государственная фармакопея Республики Беларусь

–подвижная фаза А: смешивают 50 мл

ацетонитрила Р1 и 950 мл буферного раст-

вора В;

–подвижная фаза В: смешивают 340 мл буферного раствора В и 660 мл ацетонитрила Р1;

Время (мин)	Подвижная	Подвижная
	фаза А	фаза В
	(%, об/об)	(%, об/об)
0—20	95 → 40	5 → 60
20—25	40	60
25—26	40 → 95	60 → 5
26—30	95	5

–скорость подвижной фазы: 1,4 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 215 нм;

–объем вводимой пробы: 50 мкл.

Времена удерживания: эналаприл — около

11 мин; примесь А — около 12 мин.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–коэффициент разделения пиков: не

менее 10 (Hp — высота пика примеси А относи-

тельно базовой линии; Hv — расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разделяющей пики примеси А и эналаприла).

Предельное содержание примесей:

–примесь А (не более 1,0%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примеси А, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–любая другая примесь (не более 0,3%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пика примеси А, не должна превышать 0,3 площади основного

пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–сумма примесей, кроме примеси А (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного и пика примеси А, не должна превы-

шать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,05 пло-

щади основного пика на хроматограмме раст-

вора сравнения (а) (0,05%) и пик, соответствую-

щий малеиновой кислоте.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не

более 0,001% (10 ppm). 2,0 г испытуемого образ-

ца должны выдерживать испытание на тяжелые

металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 1,0%. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Эналаприла малеат в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в

воде, свободной от углерода диоксида, Р, дово-

дят до объема 30,0 мл этим же растворителем

и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида

потенциометрически (2.2.20). Титруют до второй точки перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида со-

ответствует 16,42 мг C20H28N2O5·С4Н4О4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E, Н.

Другие обнаруживаемые примеси: F, G, I.

	O
H	H
	CO2H
N	N

O H H CH3

H3C O

A. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1R)-1-(Этоксикарбонил)- 3-фенилпропил]амино]пропаноил]пирролидин-

2-карбоновая кислота.

H

N CO2H

O H H CH3

H3C O

B. (2S)-2-[[(1S)-1-(Этоксикарбонил)-3-фенил- пропил]амино]пропионовая кислота.

	O
H	H
	CO2H
N	N

O H H CH3

RO

C.R = H: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-Карбокси-3- фенилпропил]амино]пропаноил]пирролидин-2- карбоновая кислота.

E.R=CH2-CH2-C6H5:(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-3-Фенил- 1-[(2-фенилэтокси)карбонил]пропил]амино]про-

паноил]пирролидин-2-карбоновая кислота.

F. R = C4H9: (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Бутокси- карбонил)-3-фенилпропил]амино]пропаноил]-

пирролидин-2-карбоновая кислота.

H

O

N

N

O

O H H CH3

H3C O

Эргокальциферол (# витамин d2)

679

D. Этиловый эфир (2S)-2-[(3S,8aS)-3-метил-

1,4-диоксо-октагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-

ил]-4-фенилбутановой кислоты.

H

N CO2H

O H H CH3

H3C O

G. (2S)-2-[[(1S)-3-Циклогексил-1-(этоксикарбо- нил)пропил]амино]пропионовая кислота.

		O
	H	H
		CO2H
	N	N
O	H H	CH3
H3C	O

H. (2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-3-Циклогексил-1-(этокси-

карбонил)пропил]амино]пропаноил]пирроли-

дин-2-карбоновая кислота.

H

N

N

I. 1H-Имидазол.

ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ (# ВИТАМИН D2)

Ergocalciferolum

ERGOCALCIFEROL

H3C	H	H
CH3		CH3
	H	CH3
		H3C
H
CH2
HO
H
C28H44О		М.м. 396,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Эргокальциферол содержит не менее 97,0% и не более 103,0% (5Z,7E,22E)-9,10-секоэргоста- 5,7,10(19),22-тетраен-3β-ола.

1 мг эргокальциферола соответствует 40 000 МЕ антирахитной активности (витамин D) на

крысах.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок либо белые или почти белые кристаллы.

Практически нерастворим в воде, легко-

растворим в 96% спирте, растворим в жирных

маслах.

Эргокальциферол чувствителен к воздуху,

нагреванию и свету. Растворы в летучих раство-

рителях являются нестабильными и должны ис-

пользоваться немедленно.

В растворах в зависимости от температуры и времени может происходить обратимая

изомеризация в пре-эргокальциферол. Актив-

ность субстанции обусловлена обоими компонентами.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО эргокальциферола # или спектр, представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение (2.2.7).

От +103 до +107. 0,200 г испытуемого образца быстро и без нагревания растворяют в 96% спирте, свободном от альдегидов, Р и доводят

до объема 25,0 мл этим же растворителем. Полученный раствор используют в течение 30 мин после приготовления.

Восстанавливающие вещества. Не более

0,002% (20 ppm).

Испытуемый раствор. 0,1 г испытуемого образца растворяют в 96% спирте, свободном от альдегидов, Р и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем. Прибавляют 0,5 мл

раствора 5 г/л тетразолиевого синего Р в 96% спирте, свободном от альдегидов, Р, 0,5 мл раствора тетраметиламмония гидроксида разведенного Р, выдерживают в течение 5 мин (точно) и прибавляют 1,0 мл кислоты уксусной ледяной Р.

Раствор сравнения. К 10,0 мл раствора 0,2 мкг/мл гидрохинона Р в 96 % спирте, свободном от альдегидов, Р прибавляют 0,5 мл раствора 5 г/л тетразолиевого синего Р в 96 % спирте, свободном от альдегидов, Р, 0,5 мл раствора тетраметиламмония гидроксида разведенного Р, выдерживают в течение 5 мин

(точно) и прибавляют 1,0 мл кислоты уксусной ледяной Р.

Компенсационный раствор. К 10,0 мл 96% спирта, свободного от альдегидов, Р прибавляют 0,5 мл раствора 5 г/л тетразолиевого синего Р в 96% спирте, свободном от альдегидов, Р, 0,5 мл раствора тетраметиламмония гидроксида разведенного Р, выдерживают в течение 5 мин (точно) и прибавляют 1,0 мл кислоты уксусной ледяной Р.

Измеряют оптическую плотность (2.2.25) испытуемого раствора и раствора сравнения при длине волны 525 нм. Оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать оптическую плотность раствора сравнения.

680	Государственная фармакопея Республики Беларусь

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

3000	2000	1500	1000
	Волновое	число (см-1)

Рисунок 1. Инфракрасный спектр пропускания ФСО эргокальциферола в дисках с калия бромидом Р.

Эргостерол. Не более 0,2 %. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 0,25 г испытуемо-

го образца растворяют в этиленхлориде Р, содержащем 10 г/л сквалана Р и 0,1 г/л бутилгидрокситолуола Р, и доводят до объема 5 мл этим же растворителем. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения (а). 0,10 г ФСО эргокальциферола растворяют в этиленхлориде Р, содержащем 10 г/л сквалана Р и 0,1 г/л бутилгидрокситолуола Р, и доводят до объема 2 мл этим же растворителем. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения (b). 5 мг ФСО эргостерола растворяют в этиленхлориде Р, содержащем 10 г/л сквалана Р и 0,1 г/л

бутилгидрокситолуола Р, и доводят до

объема 50 мл этим же растворителем. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения (с). Смешивают равные объемы раствора сравнения (а) и раствора сравнения (b). Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля G Р.

Подвижная фаза: смесь из равных объе-

мов циклогексана Р и эфира, свободного от пероксидов, Р, содержащая 0,1 г/л бутилгидрокситолуола Р.

Наносимый объем пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (a) и

(b) и 20 мкл раствора сравнения (c).

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта. Хроматографируют с защитой от света немедленно после нанесе-

ния проб.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку трижды опрыскивают раствором сурьмы (III) хлорида Р1. Просматривают при дневном свете через

3—4 мин после опрыскивания.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (c):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна. Результаты: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное пятно изначально оранжево-желтого цвета, которое постепенно окрашивается в коричневый цвет. На хроматограмме испытуемо-

го раствора пятно фиолетового цвета (эрго-

стерол), которое медленно проявляется не-

посредственно ниже основного пятна, должно

быть не интенсивнее пятна на хроматограм-

ме раствора сравнения (b). На хроматограмме испытуемого раствора не должны обнару-

живаться пятна, не соответствующие пятнам

на хроматограммах растворов сравнения (a)

и(b).

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Эргокальциферол в условиях испытания не обладает антимикробным действием.