Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

+

O

N

R X X R

6 O

N

4

HX

	X = Cl, Br; R = Me, Ph	N
		5

Пирроло[1,2-а]хинолин 10 был синтезирован позднее из хинальдина 4 обходным путем по схеме [11]:

	(CO Et)	2		O	NaBH4
4	2
					OEt
			N
			7	O
	HBr				Na2CO3
N			N		N
HO				Br
	OH			Br
8			9		10

В отличии от хинальдина, при взаимодействии 1-метил- и 3-метилизохино- линов 11, 14 с фенацилбромидом имеет место обычная реакция кватернизации с образованием соответствующих четвертичных солей 12, 15. Нагреванием последних в водном растворе карбоната натрия были получены 2-фенилзамещенные пирроло[1,2-а]изохинолины 13 и пирроло[1,2-b]изохинолины 16 [12].

O
Ph	Na2CO3	N
Br			Ph
N	+
	N
	Br
11	12 O Ph	13

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

301

O
Ph		Na2CO3
Br
N		N+
	Br	15 O Ph
14
	N	Ph

16

Из числа диазинов в реакции Чичибабина использовали метилзамещенные пиримидины, пиридазины и хиноксалины, при этом получены производные пирроло[1,2-а]пиримидина 19 [13], пирроло[1,2-с]пиримидина 22 [14], пирроло- [1,2-b]пиридазина 25 [15] и пирроло[1,2-b]хиноксалина 28 [16].

	R1	O		R1		R1
		Ph
	N		N	NaHCO3		N
		Br
	N	R		+	R	N
				N R
	17		Br	Ph		19
	R = Me; R1= H, Me			18 O
		O
	N	Ph	N	NaHCO3
		Br
	N		+		N	N
			N
	20		Br	Ph		22
			21 O
	EtO	O
						N N
	N	O Br	N	NaHCO3
	N		N+
		Br	O	O		25
	23
			24	OEt

Ph

Ph

O

OH

302	Серия монографий InterBioScreen

O

N	Ph	N Ph	N Ph
	Cl
N	125−135°C	+	N
		N
26		Br	28
		O
		27

Кипячением бромида 1-фенацил-2,5-диметилпиразиния 29 в водном растворе NaHCO3 не удалось получить 2-фенил-6-метилпирроло[1,2-а]пиразин 32 [17]. При проведении этой реакции на холоду был выделен илид 31, конденсация которого с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты привела к образованию смеси диметилового эфира 5,8-диметилпирроло[1,2-а]пиразина 33 и его 3-бензо- ильного производного 34. Интересно, что оба эти соединения, в отличие от 2,5-ди- метилпиразина 29, легко превращаются по реакции Чичибабина в соответствующие производные дипирролопиразина 35, 36 [17].

	O						Ph
	Ph			NaHCO3	N
N	Br N						N
			+		+
N			N		N	−
	Br		O Ph		O	Ph	N
29				30		31	32
O	O						O	Ph
MeO	OMe	N		O	+	N		O
31	N					N
Pd/C				OMe				OMe
		MeO		O		MeO		O
				33
							34
				PhCOCH2Br			PhCOCH2Br
				NaHCO3			NaHCO3
							O	Ph
				O
		N				N		O
	N
				OMe		N		OMe
				O
		MeO						O
	Ph				Ph	MeO
		35
						36
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1								303

Надстраивание пиррольного кольца на основе пятичленных гетероциклов

В ряду пятичленных гетероциклов реакция Чичибабина изучена на примере производных тиазола, бензотиазола, тетрагидробензотиазола, имидазола, имидазолина, бензимидазола и индолизина.

Так, при алкилировании 2-алкилзамещенных тиазола, бензотиазола и тетрагидробензотиазола 37, 40, 43 α-галогенкетонами и последующей циклизацией промежуточных галогенидов тиазолия (бензотиазолия, тетрагидробензотиазолия) 38, 41, 44 под действием неорганических или органических оснований были получены производные пирроло[2,1-b]тиазола 39 [18–23], пирроло[2,1-b]бензоти- азола 42 [24] и пирроло[2,1-b]тетрагидробензотиазола 45 [23]. Попытки циклизации четвертичной соли 41 под действием NaHCO3 были безуспешными [25], однако, под действием триэтиламина циклизация прошла нормально с образованием соединения 42.

			O
R1	S		R R3	Br R1	S	R	NaHCO3		R2
					+N			R1	N
R2	N						O		S
				R2 Br
							R3		39
	37				38
				O
		S	Ph			S	Et3N		N
				Br
		N			Br	+N			S
					O	Ph
	40				41				42
	R = H, Alk, NHCOPh; R1 и R2 = H, Alk; R3 = Ar
				O
		S	Ph			S			N
				Br
					+N
		N							S
					Br
	43				O	Ph
					44				45

R3

R

Ph

Ph

Моллой с соавторами [23] отметили, что циклизация галогенидов тиазолия 47 в водном растворе NaHCO3, в ДМФА или ДМСО в присутствии бутилата калия, ацетатов натрия или лития, а также триэтиламина протекает с низкими выходами в производные пирроло[2,1-b]тиазола 48. Поэтому авторы изучили циклизацию

304	Серия монографий InterBioScreen

бромидов и перхлоратов тиазолия 47 под действием ацетата натрия в среде уксусного ангидрида. В результате этой реакции получаются ацетилили диацетилпроизводные пирролотиазола 49, 50 или их смеси, нагревание которых в системе HCl–HCOOH приводит к деацилированию с образованием соединений 48 с высокими выходами [23].

		O				R
S		R1	S
				NaHCO3		N
		Br	+N				R1
N				O		S
R			R Br
		AcONa		R1		48
46			47
			Ac2O				HCl
		O		O			+
R			R				HCO2H
	N	R1	или	N	R1
S			S
	49			50 O

R = H, Me; R1 = Me, Ph

По аналогичным схемам из бромидов 41, 44 получены производные пирролобензотиазола 42 и пирролотетрагидробензотиазола 45.

Кватернизация 1,2-диалкил производных имидазола 51, имидазолина 54 и бензимидазола 57 α-галогенкетонами протекает легко и приводит с высокими выходами к соответствующим галогенидам имидазолия 52 [26–30], имидазолиния

55 [31–33] и бензимидазолия 58 [26, 30, 34–42].

Циклизация четвертичных солей 52, 55 и 58 протекает под действием различных оснований (таких как карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, едкие щелочи, алкоголяты натрия, амины, четвертичные аммониевые основания и др.) и приводит к производным пирроло[1,2-а]имидазола 53 [26, 28, 30, 43, 44], пирроло- [1,2-а]имидазолина 56 [31–33] и пирроло[1,2-а]бензимидазола 59 [26, 30, 34–42].

R1

O

R4

O

R1

R2

R5

R4

X

N R

+

R

N

R5

R5

N

N

N

R3

R4

Br

N

R2

R3

R2

R3

R

53 R1

51

52

R = Alk, Aralk, Ar; R1 = H, Alk, CN, CO2Et; R2 = H, Ar, Cl, Br;

R3 = H, Ar, Cl; R4 = Alk, Ar; R5 = H, Alk, Ar

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

305

R	O Ar	O	R	Ph		R
Ph	Ar	+	Ph
					N
N N	Br		N
		N				Ar
		Br			N
54			55		56
R = H, Ph

		O	Br	R4		O
		R3		Br	+
R2			R4 R2
	N				N	R3
R2	N	R1	R2		N	R1
57	R			58	R
			R4	R3
		R2	N
		R2	N	R1

59	R

R = Alk, Aralk, CH2CO2Et, Ar; R1 = H, Alk, Ar, CN, CO2Et;

R2 = H, Me; R3 = Alk, Ar; R4 = H, Alk, Ar

Получение производных пирролоимидазолина 56 является первым примером применения метода Чичибабина для надстраивания пиррольного кольца на основе алкилпроизводных неароматических гетероциклов.

Как установлено в работах [28, 30, 32, 35, 37, 42, 43] выход производных би(три)циклических систем 53, 56 и 59 зависит от характера заместителей в четвертичных солях 52, 55, 58, природы применяемого основания и условий циклизации (растворитель, температура и др.). Большинство соединений были получены при нагревании четвертичных солей в водном растворе NaHCO3 или этилата натрия в этаноле.

Нагревание четвертичных солей 58 в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония приводит к образованию пирролобензимидазолов, которые тут же димеризуются, что является новым примером димеризации бирадикальных гетероциклических соединений [40, 41].

В работе [45] было показано, что производные пирролобензимидазола могут быть получены не только из 1,2-диалкилбензимидазолов, но и из 2-алкил- бензимидазолов. Так, при нагревании 2-метилбензимидазола 60 с фенацилбромидами были получены бромиды 1,3-дифенацил-2-метилбензимидазолия 61. Последние под действием оснований превращаются в 2-арил-9-фенацилпирроло- [1,2-а]бензимидазолы 62.

306	Серия монографий InterBioScreen

	O	Br			O		Ar
	Ar		+
N					Ar	N
	Br		N
N			N		Ar	N Ar
H
60				61	O	62	O

Аналогично, трициклические соединения ряда пирролоимидазопиридина 65 получены из 2-метил-3-ацил-имидазо[1,2-а]пиримидинов 63 путем обработки их бромкетонами и дальнейшей циклизации четвертичных солей 64 [46]. Особенностью системы 65 является ее цвиттер-ионное строение, которое описывается, по мнению авторов, набором резонансных структур А, B и C.

O	Br		O
R1		+	R1 NaOH
N	Br	N
N	N
R			R
O		O
63	64
− R1	+N	R1		R1
+N			N	−
			+N
N	N
R	O		O
O	R		R
65А	65B		65C
R и R1 = Me, Ph

О механизме замыкания пиррольного кольца при синтезе индолизинов по Чичибабину

Несмотря на большое количество работ по синтезу производных индолизина методом Чичибабина, механизм реакции циклизации галогенидов 1-ацилалкил- 2-алкилпиридиния 66 до сих пор неокончательно установлен. В обзорах [5–7] и статье [47] обсуждается предположение, что промежуточными продуктами являются ангидрооснования (илиды) 67, однако в этих работах они не выделялись.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

307

Br	R	−	+	R
+					N
N		[OH ]	N			R
O		−HBr		O	−H2O
66			67		68

R = Ph

Данное предположение основано на работах Кренке [46, 48–56], который, изучая действие едкого натра на бромфенацилаты пиридина, β- и γ-пиколинов, хинолина, изохинолина, бензотиазола и имидазо[1,2-а]пиридина, выделил соответствующие ангидрооснования. С помощью УФ спектров автор установил, что эти соединения в зависимости от характера гетероциклического основания имеют строение О- или С-бетаинов 70, 71.

Br

O

NaOH

O

O

N+

N+

или N+ −

Ph

H2O

Ph

Ph

69

70

71

Образование цвиттер-иона Кренке объясняет повышенной кислотностью метиленовой группы в производных 72. Эта группировка в 72, по мнению автора, является аналогом активной CH3-группы ацетилацетона 73.

O	O O
N+
72	73

Выделенные Кренке ангидрооснования, естественно, не могут превращаться в производные пиррола, поскольку они не содержат алкильной группы в α-поло- жении гетероциклического ядра. Изучение действия щелочей на галогениды N-фенацилпроизводных 2-алкилпиридиния и других азотистых 2-алкилгетеро- циклов автором не проводилось.

Брэгг и Вибберли [57], сомневаясь в правильности приведенного выше механизма замыкания пиррольного кольца, выдвинули свой вариант механизма реакции Чичибабина. Он заключается в депротонировании метильной группы на первой стадии процесса и последующей альдольной конденсации. Следует отметить, что этот механизм реакции тоже не подтвержден выделением каких-либо промежуточных продуктов.

В работах [27, 32, 38, 43] при циклизации бромидов имидазолия, имидазолиния и бензимидазолия 52, 55, 58 в производные пирролоимидазола, пирролоимидазолина и пирролобенимидазола 53, 56, 59 было выделено два типа промежуточных соединений – четвертичные аммониевые основания (гидроокиси) и ангидрооснования (илиды). Строение этих соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, УФ- и ПМР-спектров.

308	Серия монографий InterBioScreen

При действии NaOH в водном растворе на холоду (18–20°С) на бромид 1-этил-2-метил-3-p-бромфенацил-5-хлоримидазолия 74 было выделено кристаллическое вещество, которое по элементному составу и ИК-спектру (наличие полосы

вобласти 1710 см–1) является соответствующей гидроокисью имидазолия 75. Это соединение при обработке HBr превращается в бромид 74, а при нагревании в воде

вотсутствие какого-либо щелочного агента – в 1-этил-2-хлор-6-п-бромфенилпир- роло[1,2-а]имидазол 76 [43].

	O				O
Br	C6H4Br- p		HO−		C6H4Br- p
	N+	NaOH		+
				N
	N	HBr		N
Cl	Et
			Cl	75	Et
	74
	NaHCO3		H2O
	100°C		100°C
	Cl	N	C6H4Br- p
		N

Et	76

В этой же работе [43] описано выделение гидроокиси 1-этил-2-метил-3-децил- 5-хлоримидазолия при нагревании соответствующего хлорида имидазолия в воде в присутствии эквимолярного количества NaHCO3.

	O						O
Br	C6H4NO2- p						C H NO	-p
	N+		NaOH		N	+	6 4 2
Ph				Ph
	N		HBr			N
Ph	Et
				Ph	78		Et
	77
	NaHCO3			H2O
	100°C Ph			100°C
	Ph	N	C6H4NO2- p
	N

Et	79

В сообщениях [27, 28] описано действие NaOH на холоду на галогениды имидазолия 77, при этом были выделены ангидрооснования, которые, судя по ИК спектрам (отсутствие полосы поглощения группы СО), имеют структуру О-бета-

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

309

инов 78. Эти соединения, как и гидроокиси имидазолия, при действии HBr превращаются в исходные бромиды имидазолия 77, а при нагревании в воде циклизуются в производные пирролоимидазола 79 [28].

Аналогичными свойствами обладают ангидрооснования имидазолиния, с тем отличием, что эти соединения, судя по ИК-спектрам (наличие полосы поглощения группы СО в области 1655–1725 см–1), имеют структуру С-бетаинов [32].

O				O
C6H4Br- p			−		C6H4Br-p
Br N+		NaOH	N	+
Ph
					Ph
N		HBr		N
Ph					Ph
			81
80
NaHCO3			H2O
100°C			100°C
	N		C6H4Br- p
	N
Ph	82	Ph

Кристаллические ангидрооснования 84 были выделены также при обработке галогенидов бензимидазолия 83 эквимолярным количеством NaOH или NaHCO3. Строение этих соединений установлено с помощью ИК-, УФ- и ПМР-спектров, а также превращением в исходные бромиды 83 и производные пирролобензимидазола 85. Судя по ИК-спектрам, эти соединения в кристаллическом состоянии существует в форме С-бетаинов 84a, а в растворах – в форме О-бетаинов 84b [38].

Br	+	O		−	O
		R1 NaOH		+	R1
	N			N
	N	R		N	R
83				84a
	NaHCO3
		H2O, 100°C
		O				R1
	+
		R1	H2O		N
	N
	N	R	100°C		N	R
	84b			85

R = H, Me; R1 = Ar

310	Серия монографий InterBioScreen