Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

N

	O		NO2	R1		O			O
HN		R	R1	NO2	HN		R	N HN		R
O	N	O			O	N	O	O	N	O
	H					H			H
	41								42

Описано также присоединение кислоты 1 к пуринам, приводящее к аддуктам

43 [39].

							R1
				H O		N NH
1 +	N	N	K2CO3	N			N
		N	R1	O
R	N			N		N
		H		H	O	H	R
						43

Среди реакций барбитуровых кислот с карбонильными соединениями наиболее изучены их конденсации с ароматическими альдегидами, которые протекают исключительно легко, приводя к 5-арилиденбарбитуровым кислотам 44a [1, 40]. 2-Тиобарбитуровые кислоты, в зависимости от условий, могут образовывать как арилиденпроизводные 44a, так и производные 5,5-бис-пиримидиниларилметана

44b [41].

			R	S
			N	N R
	O	O Ar	O O
R N	ArCHO	R N	R N	OH
X N O		X N O X = S	Ar
			S N OH
	R	R	R
		44a	44b
		X = O, S

Соединения 44a отличаются своеобразием кислотно-основных свойств, проявляя Бренстедову кислотность за счет наличия NH-групп и Льюисову кислотность – за счет сильно поляризованной связи С5=СНAr [42]. Доминирование Льюисовых свойств обуславливает легкость присоединения нуклеофилов к производным 44a с образованием лабильных аддуктов 45, 46 и др. [42, 43].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

321

Аналогичное внутримолекулярное присоединение по двойной связи в случае соединений 47а, b приводит к устойчивым структурам 48а [44] и 48b [45].

							X'
		R1		R1		R1	Z OH
O		+	O		R	O
N −			N	OH		N
		NHR2
O N	O	X	N	OH	X N		O
						R
45			46			47a X' = CH, Z = CO;
						47b X' = N, Z = CH2
		R1				+
				HO		NH
	O
R N				O
		O	O	R N −		O
X	N	OH		X N	O
	R			R
	48a			48b

Еще одним интересным свойством 5-арилиденбарбитуровых кислот является их окислительная способность. Эти соединения легко восстанавливаются, например, под действием тиолов [46] и других реагентов [47]. Реакционная способность 5-арилиденбарбитуровых кислот позволяет широко использовать их в синтезе бициклических и более сложных систем.

Как промежуточные соединения в синтезе новых гетероциклов, также следует отметить 5-ацетамидобарбитуровые кислоты 49a и 5-ацилпроизводные 49b (R1 = H, Alk), получаемые в реакциях барбитуровых кислот соответственно, с изоцианатами [3, 48], с триэтилортоформиатом или ангидридами кислот [49], а также5-аминометиленпроизводные50, образующиесявтрехкомпонентной конденсациикислоты1, триэтилортоформиата и первичного алкилили ариламина [3, 50].

R1						R1
HN	O	R1	O	R1	OH	HN
O	OH	O	OH	O	O	O	O
R N N R		R N N R		R N N R R N N R
	O		O	O			O
	49a			49b			50

322	Серия монографий InterBioScreen

3. Аннелирование барбитуровых кислот через атомы β-дикарбонильного фрагмента азотистыми гетероциклами

Как отмечено выше, химические превращения барбитуровых кислот 1, 2, как правило, протекают с участием атомов β-дикарбонильного фрагмента. В соответствии с этим, большинство реакций аннелирования барбитуровых кислот направлены на создание соединений общей формулы 51 или 52, в которых коньюгация пиримидинового цикла осуществляется через атомы углерода С5 и С4(6).

	O			O
R1	N	X	R1	N	X
O N			O N		O
	R			R
	51			52

Следует отметить, что среди рассматриваемых в этой главе синтезов соединений группы 51, где Х – атом азота, некоторые циклизации барбитуровых кислот протекают через 6-аминопроизводные урацила 54 (R1 = Alk, Ar). В действительности примеров гетероаннелирования 6-аминоурацилов гораздо больше, однако, все производные 54, имеющие незамещенную аминогруппу (R1 = Н) получают не из барбитуровых кислот, а другими путями и поэтому такие соединения (54, R1 = Н) к теме настоящего обзора прямого отношения не имеют.

								O
O		O			O	O		N R1
						OEt
N	POCl3		R1NH2
		N		N		Br	O	N
O N	O O	N	Cl	O	N	NH		N
23		53			54	R1		O
								55
RNHNH							BrCH2COX
	2
	O					R3		X
O			O
	R3				R2	N R		N R1
N		R2	N
O N N R		O N N R			O	N	O	N
	NH2		N		R3	N		N
						O		O
					R2
57			58			59		56
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1								323

Переход от барбитуровых кислот к пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-дионам может быть осуществлен через соответствующие 6-алкиламино- 54 или 6-гидрази- ноурацилы 57. При алкилировании 6-алкиламиноурацилов 54 этилбромацетатом образуются пирролидонопиримидины 55 [51]. Алкилирование соединений 54 α-бромкетонами приводит к пирролопиримидинам 56 (X = Alk) [50], а в аналогичной реакции 54 с фенацилпиридиний-бромидом PhCOCH2-NC5H5+ Br– получены фенилпроизводные 56 (R = Ph) [52]. Взаимодействие 6-гидразино- урацилов 57 с кетонами приводит к гидразонам 58, циклизация которых протекает аналогично реакции индолизации по Фишеру с образованием пирролопиримидинов 59 [53].

В работе [54] описан нестандартный путь синтеза производного пирроло- [3,2-d]пиримидина 62 из 4-тио-5-аминобарбитуровой кислоты 60, которую алкилировали фенацилбромидом с дальнейшей десульфуризацией полученного пиримидотиазина 61.

O		O		O
		Ph
N	NH			N		HN
			N
	2 Br
O N	SH		O N S		O	N
						N
						O
60				61		62

1,3-Диметил-6-пропаргиламиноурацилы 63, получаемые из 1,3-диметилбарби- туровой кислоты 23 по общей схеме через 6-хлорурацил 53, циклизуются под

действием кислот в пирролопиримидины 64 [55, 56].
O				O			O
N		H+	N			∆	N
O N	N	O		N N R		R = H O N N
	R						H
64				63			65
					R = Me
	O				O
	N			+	N
O	N	N
					O N	N
	65a				65b

324	Серия монографий InterBioScreen

В то же время при термически индуцируемой циклизации соединений 63 (R = H) было получено с выходом 11% производное дигидропиридина 65, а при R = Ме реакция сопровождалась изомеризацией и приводила к производным 65а

(38%) и 65b (12%) [56].

При синтезе других бициклических пиридопиримидинов 67 и 69 использовались реакции 5-арилиденбарбитуровых кислот 66 с этилцианацетатом [57, 58] и 1,3-диметил-6-гидроксиламиноурацила 68 с арилиденмалонодинитрилами [59].

	O	O		O	Ar
		Ar
		OEt			CO2Et
HN		CN	HN
O	N	O	O	N	N
	H			H
	66			67
	O	R		O	R
	N	NC CN	N		CN
O	N	NOH	O	N	N NH2
	68				69

Еще один пример замыкания дигидропиридинового цикла описан для соединений 70, взаимодействие которых с солями аммония приводит к производным 71 [60].

O	Ar O		O	Ar
N		(NH4)2CO3	N
O N	O	AcOH	O N	N
				H
70			71

Производные барбитуровой кислоты часто используются при синтезе трициклических систем бензопиридопиримидинового ряда, среди которых наибольший интерес вызывает группа деазафлавина 72, природного соединения, участвующего в клеточных окислительно-восстановительных процессах в качестве кофермента [61, 62]. Одним из методов синтеза деазафлавина и его аналогов 72 является конденсация кислоты 1 и ее 1-алкилпроизводных с о-аминобензальде-

гидами 73 [63–65].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

325

	O			O			O	O
R N		POCl3	R N			POCl3 /ДМФА R N		H
O	N	Cl	O	N	O	O	N	Cl
	H		OH	H			H
53a				1 R = H			75
NH2				O		X
			NH
		74
			R1	HN		R1	NH
				R1	73	76
R N	O	R N	O			O
						R N		X
O	N	NH O	N	NH		O	N
						O N
	H		H	R1 X			R1
79			77
						Cl	72
					78
		POCl3 /ДМФА

Соединения 72 получались также из барбитуровых кислот через 6-хлор- урацилы 53а и о-аминобензиловые спирты 74 [66], 5-формил-6-хлорурацилы 75 и N-алкиланилины 76 [67], 6-алкиламиноурацилы 77 и о-хлорбензальдегиды 78 [68] или формилированием 6-анилиноурацилов 79 [67].

	O		NO2	O	NO2
N			NaBH4	N	Zn/AcOH
O	N	O	O	N	O
	80			81
	O				O
	N			[O]	N
O	N	N		O	N N
	82				83

326	Серия монографий InterBioScreen

При последовательном восстановлении 1,3-диметил-5-о-нитробензилиден- барбитуровой кислоты 80 боргидридом натрия и цинком образуется производное бензпиридинопиримидина 82, дегидрирование которого приводит к соединению 83, изомерному диметилдеазафлавину (неопубликованные данные).

При взаимодействии 1,3-диметил-5-арилиденбарбитуровых кислот 84 с ароматическими аминами получены соединения с триазафенантреновым скелетом 87. Эта реакция, имеющая нетривиальный механизм, протекает через образование аддукта 85, циклизующегося в дигидрохинолинопиримидин 86, который окисляется избытком исходной арилиденбарбитуровой кислоты 84 в конечный продукт

87 [60].

R

NH2

O	Ar		O	HN
N		R	N	Ar		−H2O
O N	O	+	O N	OH
		H , 150°C
84			85
	O	Ar		O		Ar
N		NH	84	N		N
O	N			O N
	86	R			87	R

Конденсация 5-бензилиденбарбитуровых кислот 88 с 1-алкил-3,4-дигидроизо- хинолинами 89 позволила осуществить синтез тетрациклических систем – 8,15,17- триаза-D-гомогонанов 90, которые представляют азааналоги природных стероидных соединений [69]. Эти же вещества 90 могут быть получены с помощью трехкомпонентной конденсации барбитуровой кислоты 1, ароматического альдегида и производного дигидроизохинолина 89 [70]. Аннелирование ацилбарбитуровых кислот 91 3,4-дигидроизохинолинами 92 является путем синтеза других производных 8,15,17-триаза-D-гомогонана 93 [71, 72].

			R		O	Ar
	O	Ar	R	N
HN			89		HN		R
O	N	O			O N	N
	H						R
	88					90
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1							327

	O	R3	R		O	O
				N R2
R2	N	O	R		N		R3
			92
O N		OH		O N		N	R
	R1				R1		R
	91					93

Другим направлением реакций аннелирования барбитуровых кислот является синтез тетраазагетероциклических систем, в частности имидазолопиримидинов, которые представляют структурную основу многих природных веществ пуринового ряда. Из 5-гидроксибарбитуровой кислоты 13 и мочевины получают мочевую кислоту 94 [73], другим общеизвестным способом синтеза соединения 94 является циклизация псевдомочевой кислоты 95, получаемой из 5-аминобарби- туровой кислоты и цианата калия [74].

	O		O		O				O	O	NH2
						H
		OH H N	NH								NH
HN				2 HN		N		HN
		2					O
						N
O	N	O		O	N			O	N		OH
	H				H	H			H
	13					94			95

Барбитуровые кислоты используются при синтезе 6-алкил- и 6-ариламино- урацилов 77, 79, из которых получают по стандартной схеме производные изоксантина 96, хотя большинство других соединений пуринового ряда получают иными путями, например через 6-аминоурацил или другие вещества, см. обзоры

[75, 76].

	O		O				O
POCl3	N	HNO2	N	NH2 HCO	H	N	N
23				2
RNH2	O N NH	[H] O N		NH		O N N
	R			R			R
	77		79				96

Из 6-алкиламиноурацилов 97 нитрозированием могут быть получены 8-алкил- ксантины 98 [77], при взаимодействии с ароматическими нитрозосоединениями – 7-арилксантины 99 [78], а при окислении 6-бензиламиноурацила 97 (R = Ph) азотной кислотой – N-оксид 100 [79].

328	Серия монографий InterBioScreen

	O		O		O
	N	HNO2	N	NO	N	N
						R
O	N	NH	O N	NH	O N	N
						H
	97	R		R	98
		HNO3	ArNO
	O	O−		O	Ar
	N	N +		N	N
O	N	N	O	N	N
		H
		100		99

В другой схеме синтеза исходили из 2-тиобарбитуровой кислоты 30, метилированием которой получали соединение 101, его помощью реакций хлорирования и нуклеофильного замещения превращали в 6-метиламинопроизводное 102 и затем нитрозированием, восстановлением и формилированием получали 2-метилтио- производное пурина 103. Кислотный гидролиз последнего приводил к кислородному аналогу 104 [80].

	O				O				O
HN			Me2SO4		N	POCl3			N
S	N	O	NaOH		N	RNH2		S	N NH
				S		OH
	H				101				102
	30
		HNO2		O				O
				N	N	+			N
		[H]					N
						H
	HCO2H		S	N	N	O		N	N
				103					104

Барбитуровые кислоты могут быть использованы для синтеза пиразолопиримидинов, хотя таких примеров известно немного. 6-Гидразино-1,3-диметил- урацил 105, получаемый по стандартному пути из 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 23, циклизуется под действием ацилирующих агентов в производные 108

(R = H, Me) [81].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

329

			O		O
POCl3		N		AcOCOR	N
23 N H	4
2		O	N NH		O N	NH
				NH2	106	HN	R
			105				O
		O		O		O	R
Ac2O		N		H	N		N
	O	N		N N R	O	N	N
				O			H
			O
		107				108

Из 1,3-диарил-2-тиобарбитуровых кислот 109 обработкой триэтилортоформиатом и далее гидразином получены 2-тио[2,3-d]пиразолопиримидины 111 [82].

		O		O	OEt		O
Ar	N	HC(OEt)3	Ar	N	N2H4	Ar	N	N
S		N O	S	N	O	S	N	N
		Ar		Ar			Ar	H
		109		110			111

Значительную практическую ценность представляют барбитуровые кислоты как синтоны для получения бензопиразинопиримидинов – аллоксазинов 113 и изоаллоксазинов 114, из которых представители последней группы широко распространены в природе, особенно витамин В2, или рибофлавин (114, R = рибитил) [83]. Соединения 113 обычно получают конденсацией аллоксана 15 или его N-алкилпроизводных (часто используют вместо аллоксанов димерные аналоги – аллоксантины) с о-фенилендиаминами 112 (R = H) [84, 85], а 114 – аналогично из N-замещенных о-фенилендиаминов 112 (R = Н, Ме) [86–91].

330	Серия монографий InterBioScreen