Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Реакции ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений

АПК являются удобными субстратами для получения разнообразных азотсодержащих гетероциклических систем. На схеме 5 изображены азотистые гетероциклы, синтезированные в результате циклизации АПК и их 2-иминопроизводных, в основном, при действии нуклеофильных реагентов.

Схема 5

O

R

F

O

O

R1

H

HO

N

F

N

X

t-Bu

NH

HO

N

O

R3

N

O

O

F

R

OH

R2

HO

2d

10

11

R = CH2Ph, Ar

R = i-Pr, cyclo-C6H11

R1

= Alk, Ar и др.;

R2

= H, Alk, Ar;

R3

= Alk, Hal, NO2, CN;

X = H, Hal, COPh

O

HN

R

N Y

Y

Ar N

O R

R N

O

N N

Ar

N NH

N Y

COX O

R

13

14

15

R = Me, Et, Ph;

R = t-Bu, Ar, Het;

Y = Ar, α-нафтил,

X = OH, NHNH2;

4-атипиринил, PhC=N

Y = H, Ar

O O OH

N N Ph

Ar

16

R = H, Me

O		O	H	Bu -t	O	H	-t
			N N	OH		N N Bu
N	O	N			N
17	OH	19	O		20	O

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

261

Ph

S

NH2

Ar

Ar

Ar

N NH

O

O

H

O

N

O

N

O

N

N

O

HN

O

HN

NH

HN N

N

HN

N

MeS

R

X

SMe

X

21

22a

22b

23

X = S, O

R = H, NH2;

X = O, S

H O

R1

H O

R

O

OH

O

HN

N

NH

N

N

N

H

N

O

N

O

N

O

R2

H

N

O

Ph

24

25

H

27

26

R1 = Ar, Het;

R = t-Bu, Ar

R2 = H, CH2Ph, Ph

H O

R

H

R1

N

Ph

N

O

N

O O

N

N N

X

R2

N

N

O

H O Ar

28

H

30

29

R1 = H, MeO;

R = t-Bu, Ar, Het

X = H, PhCO

R2 = H, Me

O

O

O

Ph

Ph

NH

Ph

O

N

NH

OH

O

O

NH

HN

H

H2N

O

N

O

N

O

N N

N N

Ph

Ph

Ph

31

32

33

262	Серия монографий InterBioScreen

	O	OH		O		Ph		O	Ar
	N			N				N N
N			N
N	N	Ph	N	N	O		N	N	O
Ph			Ph	H				H
34				35			36
O				Ar		Ph			O
	N N		Ar					O H N
						N			NH
		O O	O	N N
N	N						Ar
	H			OH		NH2			O
	37				38			39

Ph

N

OH

HN N

O

N S

40

Ph

N

O

N N

43	OH
Ar
N	O
N	N N OH
46	R

			Ph
			N
		N	N		O
Ph		42		OH
N			OH
N N	O	O
41	OH		N	N	Ar
	O O	Ar
			HN	N
	N
	N N N
	R
	44		45
R	O	HO		O O
Ar	OH				Ph
N	O		N	R
Ar
47			48
R = t-Bu, Ar		R = H, Me, Ar, Het

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

263

Самопроизвольные циклизации иминопроизводных ацилпировиноградных кислот

Примеры внутримолекулярных циклизаций производных АПК (2) с образованием азотистых гетероциклов сравнительно немногочисленны. Так, 2-алкиламино- и циклоалкиламинопроизводные 4-оксо-2-бутеновых кислот 2b (R = C6F5, Y = i-Pr, цикло-C6H11) при нагревании с водной щелочью образуют соответствующие

1-замещенные 7-гидрокси-4-оксо-5,6,8-трифторхинолин-2-карбоновые	кисло-
ты 10 [1, 2, 43]. 2-Фенилгидразон 2,4-диоксо-4-фенил-2-бутеноата 2 (R	= Ph,

Y = 2-NH2C6H4) при нагревании количественно переходит в 3-бензоилметилен- 1,2,3,4-тетрагидрохи ноксалин-2-он 11 (R1 = Ph, R2 = R3 = X = H) [2, 49] (схема 5).

Недавно проф. В.В. Залесовым с соавторами был разработан перспективный вариант лактонной циклизации – дегидратация 2-аминозамещенных 4-арил-4- оксо-2-бутеновых кислот 2a (R = Ar; Y = Ar, α-нафтил-, 2-пиридил-, 4-антипирил-, Ph2C=N) в среде уксусного ангидрида с образованием 5-арил-3-имино-2,3-дигид- рофуран-2-онов 12 [42, 44, 45, 65]. Лактоны 12 легко вступают в разнообразные нуклеофильные реакции, приводящие к азотистым гетероциклам, например, к 3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-онам 11, иминопроизводным пир- ролин-2-она 13 и пиридазин-3,4-диона 14 [65] (схема 6).

Схема 6

Ar			O		Ac2O	N Y			NH2
				OH			O	R2	NH
O	H	N	Y		−H2O	O		−H2O		Ar
						Ar
		Y = Ar, α-нафтил,
	2a					12
		4-антипиринил,					H2N
		Ph2C=N						NH
						R1	O	R3
						NH				HN
		H O		Ar		NH2			O N
		N							Y N 13

−H2O

N O R1

11

N Y

O

N NH R2

14

O

R3

Ar

264	Серия монографий InterBioScreen

O

O

OH

H2O, H+

Ar

OH

N

O

O

H

N

N

N

− R2

O Ar

H

O

H

15

2d

R2

R2 = Ph, Ad

При гидролизе 4-арил-2-ацилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот 2d (R = Ar; Y = N=CHCOPh, N-CHCOAd) выделены 3-пиразолкарбоновые кислоты

(15) [56] (схема 6).

Нуклеофильные реакции ацилпировиноградных кислот и их производных в синтезе азотсодержащих гетероциклов

Наиболее характерными и практически важными являются нуклеофильные превращения АПК и их производных. Эти реакции широко используются в синтезе моноциклических и аннелированных пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, многие из которых являются биологически активными соединениями. Хорошо известны реакции АПК с моно- и бифункциональными нуклеофилами.

Реакции с бифункциональными N,C-нуклеофилами

М. Риди в 1959 г. описал взаимодействие бензоилпировиноградной кислоты 1c (R = Ph, X = H) и ее этилового эфира с замещенными 6-аминоурацилами [66]. В результате были выделены производные 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропи- ридо[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты 16 [66] (схема 7). В 2000 г. появилось сообщение [67] о том, что ароил- и гетероилпировиноградные кислоты 1c, e (R = Ar, Het; X = H) реагируют с 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексеноном, образуя 4-замещенные 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновые кислоты 17 (схема 7).

Схема 7

O

R

O

Ph

OH

N

O

O

O

R1

O

N

NH2

R

O

1c

O

Ar

N

O

110°C

O N N

Ph

Ph

−H2O

OEt

Ar

O

O

16

R = H, Me; R1 = H, Et

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

265

R	O	O
	OH	O		O
	O O	NH2	NH	R	NH
	O	−H2O		HO
R			OH
	OH	O			OH
	O H O		R O		O
	1c, e
	R = Ar, Het	O R
		N	OH	−H2O
		17	O

Реакции с бифункциональными азотистыми нуклеофилами

Превращения АПК при действии N,N-динуклеофильных реагентов весьма разнообразны. Ранее в обзоре [2] были рассмотрены некоторые реакции синтонов 1 и близких по строению соединений с гидразинами и различными 1,2-диаминами.

Установлено, что ароил- и гетероилпировиноградные кислоты 1c, e (R = Ar, Het; X = H) селективно реагируют с гидразинами, образуя 5-замещенные пиразол- 3-карбоновые кислоты 15 (X = OH) [2, 17, 68] (схема 5). Описана реакция цикло- гекс-1-ен-1-ил-2,4-диоксобутановой кислоты 1a с гидразином, приводящая к гидразиду кислоты 15 (R = C6H9, X = NHNH2, Y = H) [24]. Недавно нами было установлено, что пивалоилпировиноградная кислота 1a (R = t-Bu, X = H) взаимодействует в мягких условиях с гидразингидратом, образуя гидразид 5-трет-бутил- пиразол-3-карбоновой кислоты 15a (R = t-Bu, X = NHNH2, Y = H) [69]. Гидразид 15a также получен циклизацией кислоты 1a (R = t-Bu, X = H) при действии азина ацетона или реакцией амидов пивалоилпировиноградной кислоты 18a, b с гидразингидратом [69] (схема 8). Отметим, что реакция с азином ацетона протекает необычно для АПК: из ароилпировиноградных кислот 1 (R = Ar, X = H) при действии этого реагента образуются 4-арил-2-изопропилиденгидразино-4-оксо- 2-бутеновыекислоты2 (R = Ar; Y = N=CMe2) [55].

1-Арилзамещенные пиразол-3-карбоновые кислоты 15 (R = t-Bu, X = OH, Y = Ar) (схема 5) легко образуются при взаимодействии арилгидразинов с кислотой 1a (R = t-Bu, X = H) [68].

266	Серия монографий InterBioScreen

Схема 8

X

O

N2H4

R

OH

−H2O

O

O

t-Bu

O

X

O

N

N N

N

NH2

N

H

H

R

OH

15a

O

O

[H2O]

H

O

−

−RNH2

1a

N2H4

−H Y

R = t-Bu, X = H

2

O

OH

O

O

N

t-Bu

NH

t-Bu

NH

O

O

N

Y

R

H

Y R

t-Bu

H

18a Y = O, R = Ar

15

R = t-Bu

18b Y = NAr, R = Ar, Het

H2N NH

O

O

O

H

Bu -t

t- Bu

OH

NH2

N N

OH

O

H

O

−H O

N

−H2O

2

1a

19

O

R = t-Bu, X = H

O

H

Bu -t

N

N

N

20O

Всвязи с разнообразием способов получения практически важных производных пиразола отметим, что 5-арилпиразол-3-карбоновые кислоты 15 (R = Ar), их эфиры и амиды также образуются при кислотном гидролизе 2-метиленгидразино- 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот 2 (R = Ar, Y = N=CR2) и указанных производных

[56].Установлено, что пиразолкарбоновые кислоты 15 и их производные: эфиры, амиды, гидразиды (например, гидразид 15a) обладают выраженной противо-

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

267

микробной [2, 17, 24, 52, 69–73], противоопухолевой [2, 24], противовоспалительной [2, 59, 60, 72, 74] и анальгетической активностью [2, 74] при низкой токсичности (ЛД50 обычно превышает 1000 мг/кг) [60, 68].

Реакции АПК 1a, c (R = t-Bu, Ar, α-нафтил-, X = H) с 2,4-динитрофенил- гидразином [50–52], гидразидами карбоновых кислот [53], гидразонами альдегидов и кетонов [54] или азинами альдегидов и кетонов [55], как было показано выше, обычно к образованию 2-гидразино-4-оксо-2-бутеновые кислот 2

(R = t-Bu, Ar, α-нафтил-, Y = NHC6H3(NO2)2-2,4, NHCOAlk, NHCOAr, N=CHAr, N=CMe2, N=CAr2 и др.).

Своеобразно протекает взаимодействие пивалоилпировиноградной кислоты 1a (R = t-Bu, X = H) с гидразидом антраниловой кислоты, в результате чего выделен кольчатый O,N-полуацеталь 19, который при дегидратации, протекающей в условиях неоднократной перекристаллизации продукта, переходит в 2-трет- бутил-1H-пиридазино[3,2-b]хиназолин-4,10-дион 20 [68, 75] (схема 8). Соединения 19 и 20 обладают бактериостатическим действием по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки [75].

Известны реакции гетероциклизации ароилпировиноградных кислот 1c (R = Ar, X = H) при действии семикарбазида, тиосемикарбазида и некоторых их производных [2]. Так, кислота 1c (R = Ph, X = H) с семикарбазидом образует 2-семикарбазон 2d (R = Ph, Y = NHCONH2), который при нагревании циклизуется в 5-фенилпиразол-3-карбоновую кислоту 15 (R = Ph, X = OH), а с тиосемикарбазидом – через промежуточный 2,4-бис-тиосемикарбазон – дает при щелочном гидролизе оксо- и тиоксопроизводные 1,2,4-триазина (21: X = S, O) [2]. Близкие продукты – триазиноны 22a, b и (23: R = H, X = O) – получены в различных условиях при взаимодействии АПК 1c (R = Ar, X = H) с гидроиодидом S-метилизотиосемикарбазида [2, 76], а тиоксотриазиноны (23: R = NH2, X = S) – с тиосемикарбазидом [2, 76] (схема 5).

Реакции АПК 1 с 1,2-диаминами хорошо изучены. Так, известно, что взаимодействие АПК 1c, e (R = Ar, Het; X = H) с 1,2-диаминоэтаном [2, 77], N-бензил- 1,2-диаминоэтаном или N-фенил-1,2-диаминоэтаном [2] приводит к образованию 3-ароилметиленпиперазин-2-онам 24 (схема 5). Соединение 24 (R1 = Ph, R2 = H) при кислотном гидролизе превращается в бензоилпировиноградную кислоту 1c (R = Ph, X = H), апридействииброма или бензоилхлорида дециклизуется в N-бром- или N-бензоиламиноэтилиминопроизводные кислот 2 (R = Ph, Y = CH2CH2NHBr, CH2CH2NHCOPh) [77]. Пиперазиноны 24 проявляют выраженное противовоспалительное, анальгетическое и противосудорожное действие [2, 60, 78–80] при низкой токсичности [2, 60, 79, 80]. Взаимосвязь строения соединений 24 с их противовоспалительной активностью рассматривалась в работе [60]. Под руководством проф. Ю.С. Андрейчикова и проф. А.В. Милютина (Пермская фармацевтическая академия) разработано эффективное противовоспалительное средство – препарат мефепирон 24 (R1 = 4-CH3C6H4, R2 = H) [81]. Реакция АПК 1a, c (R = t-Bu, Ar; X = H) с 1,2-диаминоциклогексаном приводит к образованию 3-ацилметилен- декагидрохиноксалин-2-онов 25 (R1 = t-Bu, Ar; X = H) [82]. Соединения 25 получены также рециклизацией 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов 4 (X = H, PhCO) при действии 1,2-диаминоциклогексана [59, 82, 83] (схема 9).

Подробно изучено взаимодействие АПК с о-фенилендиамином и его производными, которое приводит к 3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-

268	Серия монографий InterBioScreen

2-оны 11a (R1 = Ar) (схема 5). Аналогично ароилметиленпроизводным 11 (R1 = Ar) [2, 11, 21, 84–86] реакцией АПК 1a, e с о-фенилендиаминами получены 3-пивалоилметилен- и 3-гетероилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-оны 11

(R1 = t-Bu, Het) [21, 87]. Азины 11 (X = H, PhCO) также синтезированы рецикли-

зацией соответствующих фуран-2,3-дионов 4 при взаимодействии с о-фенилен- диамином [3, 59, 83] (схема 9).

											Схема 9
		O			NH2		H O	R1	NH2		O
R1		OH			NH2		N	X	NH2 O		O
O	H	O		−H O			N	O	−H2O
					2				R1 = Ar Ar		X
							H
1a, c, e							25				4
R1 = t-Bu, Ar, Het						R1 = t-Bu, Ar;				X = H, PhCO
						X = H, PhCO
			H				H O	R1		NH2
		R3	N	R2
			NH2				N			NH2
								X
					R3
		−H O							−H2O
							N	O
		2							R1 = Ar
							R2
							11a
		N			R1				H		R1
									N
R3				O				R3		O O
		N	O						N
		R2							R2
		11b							11c
				11 R1 = t-Bu, Ar, Het; R2 = H, Ph;
					R3 = H, Hal, NO2; X = H, PhCO
		O	1), 3)			NH2	Cl	O	HN
							2)
Ph		OH				NH2	Cl	O	O		N
									H N
											O
O H O
									N		O
									H	Ph
	1c									26
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1											269

Описано взаимодействие АПК 1b, f (R = PhCH=CH, PhCH(Br)CH(Br); X = H, Hal) с о-фенилендиамином, которое также приводит к соответствующим соедине-

ниям 11 [14–16].

Вотличие от данных работ [2, 88], получены сведения о том, что хиноксалоны 11 (R1 = Ar) имеют в растворе ДМСО заметное количество (до 3–5%) иминотаутомера 11b [21], а в случае ди- и тризамещенных в бензольном кольце соеди-

нений 11 (R1 = 2,4-Me2C6H3 и 2,4,6-Me3C6H2) преобладает впервые отмеченный нами (E)-изомер 11c (84% и 88%).

Вазинах 11 присутствует реакционноспособное енаминокарбонильное звено,

идействием на них оксалилхлорида получены конденсированные гетероциклические системы, например, оксопроизводные пирроло[1,2-a]хиноксалина [84, 85, 87]. Недавно опубликовано сообщение о синтезе в три стадии оксопроизводного хиноксалино[1,2-a]пирроло[2,3-b][1,5]бензодиазепина 26 реакцией бензоилпировиноградной кислоты 1c (R = Ph, X = H) с о-фенилендиамином и оксалилхлоридом

[89] (схема 9).

У хиноксалонов 11 обнаружена противомикробная, противогрибковая, противовоспалительная и туберкулостатическая активность [2, 3, 86, 90, 91].

Реакции бензоилпировиноградной кислоты 1c (R = Ph, X = H) с 5,6-диамино- аценафтеном и замещенными 8-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинами приводят, как было отмечено в обзоре [2], к образованию производных 6,7-этанопиримидин- 2-карбоновой кислоты 27 или 4,5,6,7-тетрагидропиридо[1,2,3-d,e]хиноксалин-3-она 28 [92] (схема 5). Отметим, что соединения 28 проявляют in vitro туберкулостатическое действие [92].

Схема 10

		O		NH2		O O	R	H	O R
R		OH	N	NH2	HO			N
						NH
O		O	−H2O				−H O	N N	O
	H
							2
1a, c, e						N NH2		H
								29
R = t-Bu, Ar, Het
−H2O		Ac2O
R = Ar;						Ar
		(AcCl)
X = H						X
			NH2		O
	O							H
					O				O
						OH
O		O N	NH2					N
						NH			X
		X = H, PhCO					−H2O N	N
Ar
		X		N NH2				H O
									Ar
4								30

270	Серия монографий InterBioScreen