Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Ar

N N

O

83 (38−95%)

Ar = 4-MeOC6H4, 4-EtOC6H4, 4-CF3C6H4, 4-FC6H4, 3-MeC6H4, 3-BrC6H4, 2,4-Me2C6H3, 3,4-Cl2C6H3, 2,4,6-Me3C6H2

Суммируя сказанное выше, можно утверждать, что разработка подходов к синтезу даже такой простой, с точки зрения химика, молекулы, как алкалоид витасомнин, позволяет не только иллюстрировать уровень развития современной синтетической органической химии, но и возможности ее дальнейшего совершенствования. Открытие и изучение уникальных пиразольных алкалоидов группы витасомнина углубляет и расширяет наши представления о веществах живой природы.

Литература

1.Power F.B., Salway A.H., J. Chem. Soc. 1911 99 496.

2.Schwarting A.E., Bobbit J.M., Rother A., et al., Lloydia 1963 26 258.

3.Adesanya S.A., Nia R., Fontaine C., Pals M., Phytochemistry 1994 34 (4) 1053.

4.Houghton P., Pandey R., Hawkes J., Phytochemistry 1994 35 (6) 1602.

5.Aladesanmi A.J., Nia R., Nahrstedt A., Planta Med. 1998 64 (1) 90.

6.Ravikanth V., Ramesh P.V., Venkateswarlu Y., Biochem. Syst. Ecol. 2001 29

(7) 753.

7.Schroeter H.B., Neumann D., Katritzky A.R., Swinbourne F.J., Tetrahedron 1966 22 (8) 2895.

8.Hueller H., Peters R., Scheler W., et al., Pharmazie 1971 26 (6) 361.

9.Sharma K., Dandia P.C., Indian Drugs 1992 29 (6) 247.

10.Patwardhan B., US Patent 5 494 668.

11.Morimoto A., Takasugi T., Jpn. Patent 718 998; Chem. Abstr. 1971 75 49073p.

12.Takemura M., Nishi T., Susaki H., et al., EP 368 259; Chem. Abstr. 1990 113 191057h.

13.Ishida Y., Ohta K., Nakahama T., Yoshikawa H., EP 238 070; Chem. Abstr. 1988 108 204632r.

14.Shimada Y., Matsuoka K., Suzuki M., et al., EP 107 518; Chem. Abstr. 1992 117 17150.

15.Yoshioka Y., Hirano S., Suzuki M., Jpn. Patent 05 232 651; Chem. Abstr. 1994 120 178105x.

16.Onaka T., Tetrahedron Lett. 1968 54 5711.

17.O’Donovan D.J., Forde T.J., Tetrahedron Lett. 1970 42 3637.

18.Takano S., Imanura J., Ogasawara K., Heterocycles 1982 19 (7) 1223.

19.Morimoto A., Noda K., Matanade T., Takasugi H., Tetrahedron Lett. 1968 54 5707.

20.Guzman-Perez A., Maldonado L.A., Synth. Commun. 1991 21 (15, 16) 1667.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

391

21.Kulinkovich O., Masalov N., Tyvorskii V., et al., Tetrahedron Lett. 1996 37

(7)1095.

22.Звонок А.М., Кузьменок Н.М., Станишевский Л.С., ХГС 1989 (10) 1391.

23.Звонок А.М., Окаев Е.Б., Кузьменок Н.М., Вести АН БССР, Сер. хим. 1990

(4)60.

24.Звонок А.М., Кузьменок Н.М., Скаковский Е.Д., А. с. СССР 1 397 448, Бюлл.

изобрет. 1988 (19) 98.

25.Звонок А.М., Кузьменок Н.М., А. с. СССР 1 310 396, Бюлл. изобрет. 1987

(18)97.

26.Звонок А.М., Кузьменок Н.М., ХГС 1993 (10) 1345.

27.Звонок А.М., Кузьменок Н.М., ХГС 1994 (1) 49.

28.Ranganathan D., Bamezai S., Synth. Commun. 1985 15 (3) 259.

29.Zubek A., Pharmazie 1969 24 (7) 382.

30.Morimoto A., Noda K., Jpn. Patent 71 2658; Chem. Abstr. 1971 75 5895d.

31.Sato M., Takemura M., Higashi K., et al., EP 210 883; Chem. Abstr. 1987 106 213640c.

32.McNab H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1987 3 653.

33.McNab H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1987 3 657.

34.Katayama H., Sakurada M., Herath W.H.H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1992 40

(9)2267.

35.Schweizer E.E., Hayes J.E., Lee K.J., Rheingold A.L., J. Org. Chem. 1987 52

(7)1324.

36.Ranganathan D., Bamezai S., Saini S., Indian J. Chem. 1991 30B (2) 169.

37.Ranganathan D., Bamezai S., Tetrahedron Lett. 1983 24 (10) 1067.

38.Coulton S., Hinks J.D., Hunt E., WO 9 511 905; Chem. Abstr. 1995 123 111752z.

39.Meier H., Heimgartner H., Helv. Chim. Acta 1986 69 (4) 927.

40.Dolle R.E., Barden M.C., Brennan P.E., et al., Tetrahedron Lett. 1999 40 (15) 2907.

41.Katayama H., Takatsu N., Kitano H., Shimaya Y., Chem. Pharm. Bull. 1990 38

(5)1129.

42.Padwa A., Nahm S., J. Org. Chem. 1981 46 (7) 1402.

43.Padwa A., Nahm S., Sato E., J. Org. Chem. 1978 43 (9) 1664.

44.Attanasi O.A., De Crescentini L., Filippone P., Mantellini F., Synlett 2000 (7) 955.

45.Cohnen E., Armah B., DE 3 314 843; Chem. Abstr. 1985 102 78874g.

46.Coqueret X., Bourelle-Warginer F., Chuche J., Toupet L., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987

(2)365.

47.Shen J.-K., Katayama H., Chem. Lett. 1992 3 451.

48.Sarkar T.K., Gangopadhyay P., Satapathi T.K., Tetrahedron Lett. 1999 40 (2) 395.

49.Rutjes F.P.J.T., Hiemstra H., Mooiweer H.H., Speckamp W.N., Tetrahedron Lett. 1988 29 (52) 6975.

50.Bousquet E.W., Moran M.D., Harmon J., et al., J. Org. Chem. 1975 40 (15) 2208.

392	Серия монографий InterBioScreen

Илиды азотистых оснований в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения

Серов А.Б.1, Карцев В.Г.2, Александров Ю.А.1

1Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23

2InterBioScreen

121019, Москва, а/я 218

Введение

Широко используемые в синтетической практике илиды пиридина (изображаемые набором резонансных структур А, В, С), и илиды других азотистых оснований, представляют собой цвиттер-ионные соединения, в которых положительный заряд локализован на атоме азота, а отрицательный – распределен между атомами ациклического и циклического фрагментов [1]:

		−
N+ −	− N+	N+
A	B	C

Наличие сильно поляризованной триады атомов δ–С'-N+-C–δ позволяет применять илиды в качестве 1,3-динуклеофилов. В результате 1,3-диполярного присоединения таких реагентов к непредельным соединениям (диполярофилам) возможно образование различных гетероциклических систем с узловым атомом азота. Этот подход к синтезу азотистых гетероциклов, относящийся к числу наиболее общих методов построения гетероциклического скелета, рассмотрен в настоящем обзоре.

1. Синтез илидов азотистых оснований

Для получения азотистых илидов 4 обычно проводят кватернизацию гетероциклического основания 1 α-галогенкарбонильным соединением 2, после чего целевой илид генерируют добавлением триэтиламина или щелочи (схема 1).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

393

Схема 1

O

X		+ R	X	основание	X
				+		+
	N	Hal	N		N		−
			Hal−
1		2	R	O	R		O
			3		4

Схема 2

O

X N + R		I2	X	N+	основание	X N+ − R1
		R1			R1
			I	R	O	R O
1	5			6		7

Вкачестве кватернизующего агента используют ω-бромацетофеноны, их гетероциклические аналоги, бромацетон, эфиры α-бромуксусной кислоты, хлорацетонитрил, п-нитробензилхлорид [2], α-бромацетамиды [3] и другие соединения этого класса.

Вслучае невозможности работы с чистым галогенкарбонильным соединением применяют аналогичный метод в варианте реакции Ортолева–Кинга (схема 2) [4].

Подобными методами получают также илиды β-дикарбонильных соединений 8–11, примеры которых приведены на схеме 3 [5]. Как правило, последние более стабильны, чем их монокарбонильные аналоги (схема 3).

Схема 3

	+		+			+			+
	N		N			N			N
O	−	O O	−	O		−	O		−	O
					N			N
	O O		NH2	NH2			O			NH2
	8		9			10			11

В другом способе синтеза илидов 13, исключающем стадию обработки основанием, используют окись тетрацианэтилена 12 (схема 4) [6].

394	Серия монографий InterBioScreen

Схема 4

	N	N
	N +	O −CO(CN)2	N+ −	N
	N	N
			N
1	12		13

Аналогичнополучаютстабильныеилидыиндандионовогоряда15 (схема5) [7].

Схема 5

O	N					R
		N			+
		+			N
	O		R	O	−	O
			N
O
14			1		15

R = m-NH2, p-NH2, p-NMe2, m-CO2H, p-CO2H

Изящным одностадийным методом получения илидов 18 может служить реакция производного пиридина 16 с диазокарбонильным соединением 17 (схема 6) [8].

Схема 6

O

N +		[Rh(OAc)2]2		N+	S
	N+		−N		−
	N−		2
S
				O
16	17			18

Отдельно следует отметить реакции 2-гидроксипиридина и 8-аминохинолина с галогенкетонами. В первом случае это приводит к бициклическим 19 [9], а во втором – к трициклическим 20 [10, 11] мезоионным соединениям, которые обладают свойствами 1,3-динуклеофилов:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

395

O

N	+	O	+
			N
	O	R	N −
19			Ar
			20

R = CF3, Me, Ph

Вышеуказанными способами могут быть получены (как правило, in situ) илиды из других многочисленных азотистых оснований, использование которых обсуждается ниже.

Азотистые илиды в синтезе гетероциклов

Среди наиболее часто используемых 1,3-диполей следует назвать пиридиниевые илиды, 1,3-диполярное циклоприсоединение которых к активированным кратным связям широко представлено в литературе. Илиды пиридиния с акцепторными заместителями относительно устойчивы и, как правило, реагируют с диполярофилами более гладко, чем илиды незамещенного пиридина. Влияние донорных заместителей в пиридиновом кольце имеет обратный характер, снижая скорость реакции и увеличивая выход побочных продуктов [12].

Схема 7

			R
				+
				N
				− Ar
		N	21		O
		23
					R1	R1
		N			R2	R2
				R2	Ar	R2	Ar
			R1		O	R1	O
	N			N		N
R
	O	Ar		R		R
	24			22a		22b

R = H, CO2Et

396	Серия монографий InterBioScreen

Соединения индолизинового ряда 22 получают в реакциях циклоприсоединения илидов пиридиния 21 к производным малеиновой, фумаровой, акриловой, ацетилендикарбоновой кислот, акрилонитрилу, дегидробензолу [2, 12, 13, 14, 15] (схема 7). В качестве диполярофилов используют также и 2- и 4-винилпиридины 23. При этом, в результате окисления промежуточного продукта исходным илидом образуются полностью ароматизованные индолизины 24 (схема 7) [16].

При использовании α-метилзамещенных производных пиридина 25 следует учитывать возможность внутримолекулярной циклизации кватернизованных производных в 28 (путь b, схема 8). Тем не менее, взаимодействие илида с активным диполярофилом (диметилацетилендикарбоксилатом) протекает селективно (путь a) с образованием ароматизованного индолизинового производного 27

(схема 8) [17].

Схема 8

					O O	O O
		MeO2C	26	CO2Me	Ar	O
	R				N
	+	a				R
	N					27
Br		Ar
	O	b	R		Ar
	25
		−H2O		N
				28

Если α-заместителем в пиридиновом кольце илида 29 является атом хлора, то присоединение к ω-нитростиролу 30 сопровождается дегалогенированием и окислительной ароматизацией образующегося индолизина 31 (схема 9) [18]:

				O		Схема 9
					+
		O	+	N O
+	+	N	O	N		Ar'
Cl N		Ar'				Ar
	Ar			O
29	O	30		31
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1						397

Присоединение илида 32 к халкону 33 сопровождается частичной ароматизацией образующегося индолизина 34 (схема 10) [19].

Схема 10

		O		O
		+				O
	Br	N		+
		O	O		Ph	Ph
	O			O		33

N

32

O

Ph Ph

O

N O

O O

O

O

N

34

Примечание. Здесь и далее на схемах изображены относительные конфигурации асимметрических центров.

Использование илида 4-гидроксипиридиния 35, защищенного триметилсилильной группой, в реакции с малеимидом 36 приводит (после гидролиза) к системе 37 с дигидропиридин-4-оновым фрагментом (схема 11) [20].

Схема 11

				R	O
Me3SiO
		+	+ O	N	O	H
	N
					N	O
Br
	O		Ar		O	N R
				36	Ar	O
	35					37

398	Серия монографий InterBioScreen

Внутримолекулярной реакцией [1,3]-циклоприсоединения никотиний дицианометилида 38 с высоким выходом получена тетрациклическая система 40 (отщепление HCN возможно на завершающей стадии, схема 12). Интересно отметить, что эта реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения сопровождается также и [2+4]-присоединением, которое приводит к образованию минорного изомера 41 [21].

Схема 12

		+	[1,3]			N
			N
N	−	N			N
				NC			OEt
	38 N				CN	O	39
			O
						−HCN
	[1,4]		EtO
		N	O			N
			OEt		N
		N					OEt
		N	N	N		O
		41			40

Аналогично пиридиниевым илидам получают илиды диазиниевых оснований, которые также могут использоваться в качестве 1,3-динуклеофилов. Пиридазиниевые илиды 42 значительно более устойчивы, чем илиды пиридиния, и одновременно более активны в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. На схеме 13 приведены продукты циклоприсоединения илидов пиридазиния 43, 44 к малеимидам 36, халконам, эфиру ацетилендикарбоновой кислоты 26 [12, 15, 22, 23], а на схеме 14 – к двойным связям малых циклов [24].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

399

Схема 13

			R
				N	O			O
	O	N O		N+	Ar O				O
				−
		R1		42		O	26
		36
		O	Ar				O		Ar
					R	N N
	R	N N	H	O						O
		H H	N R1							O
							O		O
		43	O
								44
											Схема 14
			Cl	Cl						Cl
			Cl	Cl	46			Cl
										Cl
					R		N	N		Cl 49
								N		N
			F	F				Br		F
R					47
			Br	Br						F	50
N	+							N
					R		N			Br
	N
	−							N		N
N		N
			F	F
									F	F
	45		F	F	48			Cl
										F
			Cl	Cl							51
							N N			Cl F
					R

N N

1,3-Диазиниевые (пиримидиниевые) илиды, как 1,3-динуклеофилы, относительно малоизучены. Известен пример присоединения илида, получаемого из соли 4-фенилпиримидиния 52, к ацетилендиметилдикарбоксилату 26 с образованием соответствующего производного пирролопиримидина 53 (схема 15) [25].

400	Серия монографий InterBioScreen