Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

O
N H		Cl	N
N	D		N
i- Pr N
			N
			R
83			84

Аналогично соли 77 ведет себя в реакциях с первичными аминами ароматическая соль 78, из которой были получены фенилхиназолины 84 с выходами около

55% [43].

3.3 Перегруппировка в ряду изохино[2,3-a]хиназолинов: новый подход к синтезу изохино[3,2-b]хиназолинов

Неожиданным и весьма интересным свойством изохинохиназолинона 39а оказалась перегруппировка его солей (гидробромида или перхлората) в соли 6,11-ди- гидро-13H-изохино[3,2-b]хиназолин-13-она 85 [41]. Реакция протекает нацело в результате 0.5 ч кипячения исходного соединения в N-метилпирролидоне, выход выделяемого продукта составляет 70%. Кроме того, оказалось, что гидробромид изохинохиназолинона 85 может быть также получен непосредственно из метилили этилантранилата и о-бромметилфенилацетонитрила, но с меньшим выходом

(40%) [42].

	O
39a	N	37	+ 38a

N

85

В работе [65] описан альтернативный способ получения изохинохиназолинона 85 пятистадийным синтезом, исходя из индан-2-она через перегруппировку Бекмана.

Новые синтетические возможности указанной перегруппировки обнаружены при исследовании алкилирования изохинохиназолинона 39а бензилгалогенидами. Оказалось, что их сплавление при высоких температурах (170–200°С) приводит к гидрогалогенидам 6-бензил-6,11-дигидро-13H-изохино[3,2-b]хиназолин-13-онов 86 НХ с выходами 45–53%, охарактеризованным также в виде свободных оснований 86 [66].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

251

O

39a
N	85
N
56
	R
86

Специальными опытами установлено, что в указанных выше условиях алкилирование изохинохиназолинона 85 бензилгалогенидами не происходит, следовательно, в ходе превращения 39а → 86 НХ алкилирование предшествует перегруппировке.

Наблюдаемые реакции имеют явные элементы сходства с уже упоминавшейся выше перегруппировкой 15а → 27. В то же время механизм каждого из этих превращений, вероятно, различен. Это проявляется в различии условий, приводящих к перегруппировке в каждом из случаев. Из описанных в цитированных источниках данных, а также неопубликованных наших наблюдений, следует, что ангулярные изохинохиназолиноны способны к перегруппировке только в виде протонных солей, причем природа аниона не является определяющим фактором. В отличие от изомеризации соединения 15а, не удается провести перегруппировку свободного основания 35а его нагреванием в ДМФА в присутствии серы. С другой стороны, не склонны к термической перегруппировке протонные соли изоиндолохиназолинона 15а. Установление механизмов этих превращений требует проведения дополнительных исследований.

Рассмотренные в разделе 3 соединения исследованы на предмет противомикробной активности по отношению к грам-положительным (S. aureus ATCC 25923) и грам-отрицательным (E. Coli ATCC25922, P. aeroginosa) бактериям. Противогрибковое действие изучалось на грибах A. niger, Microsporum gypseum 33/Mi-12, Microsporum canis 4, Trichophyton mentagrophytes var gypseum 6-B, Candida albicans). Установлено, что изученные соединения обладают противомикробной и противогрибковой активностью при минимальных ингибирующих концентрациях порядка 7.8–500 мкг/мл.

Литература

1.Ковтуненко В.А., Солошонок Л.В., Тылтин А.К., ХГС 1979 (10) 1427.

2.Бабичев Ф.С., Громов Л.А., Ковтуненко В.А. и др., А. с. СССР 722 095,

Бюлл. изобрет. 1983 (25) 90.

3.Ковтуненко В.А., Солошонок Л.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., Укр. хим.

журн. 1983 49 (8) 855.

4.Ковтуненко В.А., Купчевская И.П., Толмачева В.С. и др., Укр. хим. журн.

1995 61 (2) 43.

5.Бабичев Ф.С., Воловенко Ю.М., Укр. хим. журн. 1977 43 (7) 711.

6.Бабичев Ф.С., Воловенко Ю.М., ХГС 1976 (8) 1147.

252	Серия монографий InterBioScreen

7.Cолошонок Л.В., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Киев: КГУ, 1989.

8.Ковтуненко В.А., Солошонок Л.В., Поляков В.Р. и др., Укр. хим. журн. 1988

54 (10) 1079.

9.Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А., Громов Л.А. и др., А. с. СССР 1 487 420,

Бюлл. изобрет. 1988 (30) 14.

10.Бабичев Ф.С., Тылтин А.К., Укр. хим. журн. 1970 36 (2) 175.

11.Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Громов Л.А. и др., А. с. СССР 527 423, Бюлл.

изобрет. 1976 (33) 13.

12.Тылтин А.К., Ковтуненко В.А., Рытова Н.Н., Бабичев Ф.С., ХГС 1977 (8) 1129.

13.Ищенко В.В., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Киев: КГУ, 1988.

14.Бабичев Ф.С., Мельниченко А.В., Тылтин А.К., Ковтуненко В.А., Вестник Киевск. Унив., Хим. 1986 (27) 34.

15.Бабичев Ф.С., Мельниченко А.В., Тылтин А.К., Ковтуненко В.А., Укр. хим.

журн. 1986 52 (3) 296.

16.Ковтуненко В.А., Дисс. д-ра хим. наук, Киев: КГУ, 1988.

17.Бабичев Ф.С., Громов Л.А., Ковтуненко В.А. и др., А. с. СССР 681 807,

Бюлл. изобрет. 1978 (30) 18.

18.Войтенко З.В., Самойленко В.П., Тылтин А.К., Туров А.В., Укр. хим. журн.

2001 67 (10) 111.

19.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Шептун В.Л. и др., Укр. хим. журн. 1985 51

(9)976.

20.Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А., Химия изоиндола, Киев: Наукова думка, 1983.

21.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Успехи химии 1994 63 (12) 1064.

22.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Шептун В.Л. и др., ХГС 1984 (11) 1497.

23.Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Тылтин А.К., Успехи химии

1988 57 (5) 713.

24.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Савранский Л.И. и др., ХГС 1988 (2) 216.

25.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., Доп. АН УРСР,

Сер. Б: Геолог., хім. та біол. науки 1986 (3) 32.

26.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Тылтин А.К. и др., Укр. хим. журн. 1983 49

(12)1287.

27.Ковтуненко В.А., Войтенко З.В., Кучеренко Т.Т. и др., ХГС 1990 (2) 190.

28.Войтенко З.В., Самойленко В.П., Ковтуненко В.А. и др., ХГС 1999 (5) 669.

29.Ковтуненко В.А., Ищенко В.В., Тылтин А.К. и др., ХГС 1985 (10) 1368.

30.Корнилов М.Ю., Тылтин А.К., Туров А.В., Бабичев Ф.С., Укр. хим. журн.

1975 41 (4) 390.

31.Ищенко В.В., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. и др., Укр. хим. журн. 1990 56 (5) 517.

32.Ковтуненко В.А., Ищенко В.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., ДАН СССР 1987

294 375.

33.Ковтуненко В.А., Ищенко В.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., Укр. хим. журн.

1991 57 (2) 172.

34.Ковтуненко В.А., Ищенко В.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., Доп. АН УРСР,

Сер. Б: Геол. хім. біол. науки 1987 (11) 41.

35.Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А., Ищенко В.В. и др., ХГС 1985 (12) 1691.

36.Ковтуненко В.А., Ищенко В.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., ДАН СССР 1988

299 373.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

253

37.Ковтуненко В.А., Ищенко В.В., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., А. с. CCCР

1336 517, Бюлл. изобрет. 1987 (13) 25.

38.Бабичев Ф.С., Ковтуненко В.А., Ищенко В.В. и др., А. с. CCCР 1 427 788,

Бюлл. изобрет. 1987 (36) 60.

39.Терентьев П.Б., Ковтуненко В.А., Войтенко З.В. и др., ХГС 1991 (7) 923.

40.Ковтуненко В.А., Кисель В.М., Туров А.В. и др., Укр. хим. журн. 1988 54

(9)967.

41.Кисель В.М., Ковтуненко В.А., Туров А.В. и др., ДАН СССР 1989 306 (3) 628.

42.Ковтуненко В.А., Кисель В.М., Туров А.В. и др., А. c. CCCР 1558914, Бюлл.

изобрет. 1990 (20) 15.

43.Потиха Л.М., Автореф. дис. канд. хим. наук, Киев, 1996.

44.Кисель В.М., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С., Укр. хим. журн.

1990 56 (7) 749.

45.Кисиль В.М., Потиха Л.М., Ковтуненко В.А. и др., ХГС 1995 (5) 664.

46.Кисель В.М., Платонов М.О., Костырко Е.О., Ковтуненко В.А., ХГС 2000

(8)1035.

47.Кисель В.М., Костырко Е.О., Платонов М.О., Ковтуненко В.А., ХГС 2002

(3)335.

48.Кисель В.М., Костырко Е.О., Ковтуненко В.А., ХГС 2002, в печати.

49.Schefczik E., Liebigs Ann. Chem. 1969 729 83.

50.Schefczik E., GDR Patent 1960099; Chem. Abstr. 1971 (75) 63750p.

51.Uff B.C., Joshi B.L., Popp F.D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1986 (12) 2295.

52.Kaut J., Popp F.D., Uff B.C., J. Heterocycl. Chem. 1985 22 (5) 1313.

53.Hahn J.T., Popp F.D., J. Heterocycl. Chem. 1989 26 (5) 1357.

54.Воловенко Ю.М., ХГС 1997 (8) 1139.

55.Бабичев Ф.С., Патратий В.К., Ковтуненко В.А. и др., Хим.-фарм. журн. 1990

(5)32.

56.Бабичев Ф.С., Гpомов Л.А., Ковтуненко В.А. и др., Тез. Всесоюз. науч. конф. "Синтез, фаpмакология и клинические аспекты новых психотpопных и сеpдечно-сосудистых веществ", Волгогpад, 1989, с. 206.

57.Кисель В.М., Потиха Л.М., Ковтуненко В.А., ХГС 2000 (5) 643.

58.Кисель В.М., Ковтуненко В.А., Туров А.В. и др., ХГС 1991 (3) 389.

59.Кисель В.М., Потиха Л.М., Ковтуненко В.А., ХГС 1995 (3) 423.

60.Кери Ф., Сандберг Р., Углубленный курс органической химии, М.: Химия, 1981,

т. 1, с. 155.

61.Кисель В.М., Ковтуненко В.А., Потиха Л.М. и др., Укр. хим. журн. 1992 58

(9)790.

62.Кисель В.М., Потиха Л.М., Туров А.В., Ковтуненко В.А., ХГС 2001 (9) 1258.

63.Кисель В.М., Ковтуненко В.А., Потиха Л.М. и др., Укр. хим. журн. 1993 59

(10)1070.

64.Кисель В.М., Ковтуненко В.А., Потиха Л.М., Туров А.В., ХГС 1995 (4) 522.

65.Wendelin W., Keimelmayr H., Huber M., Sci. Pharm. 1988 56 (3) 195.

66.Кисель В.М., Потиха Л.М., Ковтуненко В.А., ХГС 2001 (1) 131.

254	Серия монографий InterBioScreen

Памяти Учителя, профессора Юрия Сергеевича Андрейчикова

Ацилпировиноградные кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений

Козьминых В.О., Козьминых Е.Н.

Пермская государственная фармацевтическая академия

614051, Пермь, а/я 8519

Введение

Ацилпировиноградные кислоты (АПК) 1a–f и некоторые их производные – эфиры, амиды, гидразиды (схема 1) – в последние 30 лет получили широкое распространение в препаративном органическом синтезе [1, 2].

Схема 1

X		O			X O	X	O
R		OH	R		OH	R		OH
O	O			O H O		O H O
1a					1b	1c
X		OH	X		OH	X	OH O
HO					O
		O						OH
R	O		R		O OH	R	OH
						O
	1d				1e		1f
R		O	R		O	Y NH
		OH			OH			O
O	N Y				O H N Y	R	O OH
2a					2b (Z)	2c (Z)

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

255

	O	X	O	O	O
2 3		OH			O N N O
1 O		R O	O	N
3		4		5	6

1a R = Alk, cyclo-Alk, X = H; 1b R = PhCH=CH, PhCH(Hal)CH(Hal), ArCOCH2,

X = H; 1c R = Ar, α-нафтил, X = H; 1d R = C6F5, X = H; 1e R = Het, X = H; 1f R = Alk, PhCH=CH, Ar, X = Hal; 2a R = Y = Ar, R = Ar, Y = Het;

2b R = C6F5, Y = H, Alk, cyclo-Alk; 2c R = Ar, Y = HSCH2CH2, PhNHCH2CH2, o-Ph2C(OH)C6H4, o-HSC6H4, o-NH2C6H4, OH

Синтез, строение и свойства циклических производных АПК, 2,3-дигидро- фуран-2,3-дионов 4, подробно рассмотрены в обзорах [3–6], тогда как азааналогов, пиррол-2,3-дионов 5 и пиразол-4,5-дионов 6,– в сводках [7, 8]. В настоящей работе мы дополнили известные сведения [1, 2] и обобщили современные данные по синтезу, строению и реакциям гетероциклизации АПК и их иминопроизводных 2, которые приводят к разнообразным азотсодержащим моно-, би-, трициклическим и более сложным системам.

Также отмечены практические аспекты использования исходных кислот 1, 2 и продуктов их гетероциклизации.

Синтез и строение ацилпировиноградных кислот и их производных

Выбор оптимальной стратегии синтеза большого ряда гетероциклов определяется

взначительной степени доступностью исходных синтонов 1, 2. Это заставляет нас

врамках настоящего обзора рассмотреть важнейшие синтетические подходы к производным АПК, а также привести данные о прототропной и кольчато-цепной таутомерии этих соединений, имеющей принципиальное значение для понимания их реакционной способности.

Схема 2

AlkO	O				O
		O
O	OAlk R1ONa R			R
					OH
			OH
+	O O			O H	O
O
R	1a			1b

R = Alk (C1-C11) [12, 19, 20], cyclo-Alk [24], H2C=C(Me), Me2C=CH, MeCH=CH-CH=CH, PhCH=CH [15, 16], MeCONHCH(CH2Alk), MeCONHCH(CH2Ar) [23], ArCOCH2 [10, 13], Ar [11, 12, 18, 21], Het [17], Fc (ферроценил) [9]

256	Серия монографий InterBioScreen

Основным препаративным методом получения ацилпировиноградных кислот 1, не имеющих заместителей в положении 3, является конденсация Кляйзена метилкетонов с эфирами щавелевой кислоты в присутствии оснований – алкоголятов или гидридов щелочных металлов [1, 9–21] (схема 2).

Конкретные условия и методики синтеза различных ацилпировиноградных кислот приведены в работах [11, 15, 17–25].

Колленц и соавторы [26] сообщили о синтезе 3-(2,2-диметилпропаноил)-5,5- диметил-2,4-диоксогексановой кислоты 1 (R = t-Bu, X = COBu-t) при мягком гидролизе 5-трет-бутил-3-гидрокси-4-пивалоил-5-хлор-2,5-дигидрофуран-2-она. Полученная кислота легко дегидратируется с образованием 5-трет-бутил-4- пивалоил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона 4 (R = t-Bu, X = COBu-t) (схема 3).

3-Галоген-2,4-диоксобутановые кислоты 1 (X = Hal) легко образуются при галогенировании кислот 1 (X = H) в мягких условиях [10, 16, 27] (схема 3). Растворы таких галогенпроизводных при стоянии или нагревании окрашиваются в желто-оранжевый цвет, что обусловлено постепенной дегидратацией и образованием 4-галоген-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов 4 (X = Hal) [3, 6, 16].

Дециклизация присоединением воды к 5-(β-стирил)-4-хлор-2,3-дигидрофуран- 2,3-диона 4 (R = PhCH=CH, X = Cl) в мягких условиях приводит с хорошим выходом к β-хлорциннамоилпировиноградной кислоте [16].

Схема 3

	R	Cl	O		O O	R
O			O R
		Cl		[H2O]
			O	R		R
			O		HO
O
	R		R1	Cl	O	O
			O
			O

O	R
70°C
O	R
O	O
R = t-Bu	4

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

257

	OH	R = t-Bu, Ar,	OH	HO	O	O	O
	O	PhCH=CH	O
	O		O		O −H O		O
		−HHal	X	X	2	X
	O				OH		R
			O	R
	R		R				4
	Hal2		1
		Hal = Cl, Br	X = H, Hal				X = Hal
	OH				Ph	Br
	O	Ph	Br				O
	O			O
	H				Br		OH
	O	Br		OH
						O H O
	R	Hal = Br	O O

R = PhCH=CH

1

X = H

Для АПК 1 характерно таутомерное строение. В кристаллическом состоянии многие ацилпировиноградные кислоты 1 (R = t-Bu, Ar, X = H) имеют строение 2-гидрокси-4-оксо-2-(Z)-бутеновых кислот (форма 1b, см. схему 1) [18–20, 28–31]. Так, по данным ИК спектроскопии [18, 28, 29], квантово-химических расчетов и РСА анализа [31] бензоилпировиноградная кислота в кристаллическом состоянии существует в форме 1b, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью. В растворах кислот 1 (X = H) присутствуют преобладающий таутомер 1b и минорная β-дикетонная форма 1a [2, 18–21, 23, 28–30], а в ДМСО-d6, по данным 1Н ЯМР для пивалоилпировиноградной кислоты отмечено 5% 5-трет-бутил-5- гидрокситетрагидрофуран-2,3-диона, присутствие которого объясняет необычное поведение этой кислоты в реакциях с NH-нуклеофилами [19, 20, 32, 33]. В кислых растворах некоторых АПК 1 отмечена гидратная форма 1f [23, 34], находящаяся в термодинамическом равновесии с енолом 1b. В результате расчетов циннамоилпировиноградной кислоте 1 (R = PhCH=CH, X = H) приписано наиболее вероятное строение 4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-3-(Z),5(E)-гексадиеновой кислоты (форма 1c), хотя по данным РСА в кристалле присутствует также и форма 1b [31]. Недавно нами обнаружено, что некоторые ароилпировиноградные кислоты 1 (R = 2,4,6- Me3Ph, 4-MeOPh, 4-MeCOPh; X = H) и в кристаллах, и в растворе находятся в виде геометрических изомеров, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-(E)-бутеновых кислот 1e, которые отличаются от их (Z)-аналогов [18, 21, 29]. Вероятно, форма 1e отличается относительно прочной ВМВС C(1)OH O=C(4) [35]. Галогензамещенные кислоты 1 (R = t-Bu, Ar, X = Hal) находятся и в твердом состоянии и в растворе в форме 1a [27], но в растворе также присутствует и кольчатый оксотаутомер 1d.

Ближайшие производные АПК – замещенные 2-амино- и 2-гидразино-4-оксо- 2-бутеновые кислоты 2 – рассмотрены в работах [36–40]. Традиционным методом получения 2-ариламино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот 2 (R = Y = Ar) является присоединение ароматических аминов (чаще всего анилина [35–37]) в мягких

258	Серия монографий InterBioScreen

условиях по α-карбонильной группе ароилпировиноградных кислот 1 (R = Ar, X = H) [35, 36–42] (схема 4).

Подробно изучены кинетика и механизм реакции ароилпировиноградных кислот с ариламинами [35, 37, 38, 41].

Недавно был расширен круг замещенных кислот 2 за счет введения в α-поло- жение АПК 1 бифункционального гидразинового звена. Так, 4-замещенные 2-гид-

разино-4-оксо-2-бутеновые кислоты 2 (R = t-Bu, Ar, α-нафтил; Y = NHPh(NO2)2-2,4, NHCOAlk, NHCOAr, N=CHAr, N=CMe2, N=CAr2 и др.) получены в результате взаимодействия пивалоилили ароилпировиноградных кислот 1 (R = t-Bu, Ar, α-нафтил; X = H) с 2,4-динитрофенилгидразином [50–52], гидразидами карбоновых кислот [53], гидразонами [54] (схема 4) или азинами альдегидов и кетонов [55]. Имеются сведения о получении 2-метиленгидразино производных 4-арил-4- оксо-2-бутеновых кислот 2 (R = Ar; Y = N=CR2), являющихся полупродуктами в синтезе практически значимых 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот, реакцией ароилпировиноградных кислот с метиленфосфазинами [56].

Установлено, что в твердом состоянии 2-амино-(и 2-гидразино)-4-оксо-2- бутеновые кислоты 2 (R = Alk, Ar) представляют собой енамины (енгидразины) и существуют в Z-конформации 2b [39, 40, 44, 57]. Установлено, что в растворах енгидразинокарбонильные соединения содержат формы 2a [50–54], 2b [50–56, 58] (схема 1), а также впервые отмеченный гидроксипиразолиновый таутомер 2d

(R = t-Bu; R' = CH2Ph, Ar) [53] (схема 4).

Схема 4

				O
R						OH			R
							R = Me,		O
O		O
						YNH2	Ar
	1a								2a
				O −H2O
R						OH			R
O							R = Me,
		O							O
	H						t-Bu
	1b								9a

O					O
	OH	R			OH
N Y			O H	N	Y
				2b
O					O
	NH	R			NH
O	Y		O H O		Y
	Y = Alk, Ar, Het,			9b
	cyclo-Alk

Het-NH2

O

Y O

HO

O

R

O

+

HN

O H

NH

O

H

O Het-NH3

O

R

N

8

HO

O

R = Ar; Het = пиридил,

R

R = t-Bu;

R1 2b

2-тиазолил, 4-антипиринил

2c

R1 = CH2Ph, Ar

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

259

	OH		OH		OH	OH
O	Y	O	Y	Hal2 O	Y O	Y
	N		N		N	N
			H	Hal	Hal	H
	O		O		O	O
	Ar		Ar		Ar	Ar
	2a		2b		7a	7b

Y = Alk, Ar, Het, cyclo-Alk

2: R = Me, Y = Ar [46]; R = Ar, Y = Alk, cyclo-Alk [27];

R = Ar, Y = HSCH2CH2, PhNHCH2CH2; R = Y = Ar [35, 36−42]; R = Ar, Y = 2-Ph2C(OH)C6H4 [39, 40, 48];

R = Ar, Y = 2-HSC6H4 [47]; R = Ph, Y = 2-NH2C6H4 [49]; R = C6F5, C6F4OH, Y = H, Alk, cyclo-Alk, Ph [43]; R = Ar, Y = 4-антипиринил [42, 44, 45];

R = Ar, Y = OH; R = t-Bu, Ar, α-нафтил; Y = 2,4-NO2C6H3NH [50−52]; R = t-Bu, Y = NHCOCH2Ph, NHCOAr [53];

R = t-Bu, Ar; Y = N=CHAr, N=CMe2, N=CAr2 и др. [54, 55]

На основе АПК 1, их 2-имино-замещенных 2 и широко используемых гетероциклических производных, 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов 4, получают разнообразные биологически активные соединения [2, 3, 5, 6, 11, 16–18, 20, 21, 27, 32, 33, 40, 42, 44, 50, 52, 54, 59–61]. Сами кислоты 1 обычно не проявляют выраженного фармакологического действия [16, 17, 60], являясь среднетоксичными [17] или малотоксичными веществами [40, 60]. Исключение составляют: п-фенилбен- зоилпировиноградная кислота 1 (R = 4-С6H5С6H4, X = H), у которой обнаружен невысокий противовоспалительный эффект [61], 5,6-дибром-2,4-диоксо-6-фенил- гексановая кислота 1 (R = PhCH(Br)CH(Br), X = H), имеющая значительную бактериостатическую активность [16], а также некоторые гетероилпировиноградные кислоты 1 (R = Het, X =H) и их соли, обладающие слабой противомикробной активностью и проявляющие антиагрегационное действие по отношению к тромбоцитам [17]. Сообщалось о том, что соли 2-, 3- и 4-амино- пиридинов и ароилпировиноградных кислот 8 (в основном, малотоксичные) проявляют анальгетическое, противовоспалительное и антигипоксическое действие [62]. 4-Арил-3-галоген-2,4-диоксобутановые кислоты 1 (X = Hal) обладают выраженным противомикробным и анальгетическим действием [63]. Опубликованы данные о биологической активности иминопроизводных АПК 2, у которых найден бактериостатический эффект по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки [40, 50, 52, 54], а также обнаружено противолейкемическое [54], анальгетическое [42, 44, 54] и противовоспалительное [42] действие. Эфиры енаминокислот проявляют умеренную противовоспалительную активность [61], а также используются в синтезе азотистых гетероциклических антибактериальных средств [64].

260	Серия монографий InterBioScreen