Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

компенсирующим отсутствие в соединении α-карбонильной функции. В реакции илидов 117 с ацетилендиэтилдикарбоксилатом 26 (DEAD) образуются пирроло- [2,1-f]1,2,4-триазины 118 (схема 35) [57].

Схема 35

		R1	− R1			R1
	N N+		N N +	DEAD R2	N N
X		Et3N				O
R2	N	Ph R2	N	Ph	N	O
					Ph O	O
	116		117		118
R1 = H, Me, Et, n-Pr;

R2 = NH2, SMe, OMe, пиперидинил, морфолинил;

X = I, BF4

2. Влияние структуры диполярофила на направление реакции

1,3-циклоприсоединения

Большинство диполярофилов E, содержащих активированную кратную связь, взаимодействует с азометиниевыми илидами D по классической схеме реакции 1,3-диполярного присоединения, образуя соединения типа F (схема 36).

Схема 36

		R1			R2	R3
Y	+	+		Y	N	R1
N	−	R3	R2			X
	X
			E		F
D

Как правило, однозначно протекают реакции присоединения к симметричным диполярофилам, таким, как малеиновый ангидрид, малеимиды, эфиры малеиновой и фумаровой кислот, фумаронитрил. Для несимметрично замещенных диполярофилов строение продуктов присоединения определяется в большей степени электронными и в меньшей – стерическими факторами и его можно предсказать для халконов, эфиров акриловой кислоты, акрилонитрила и ряда других соеди-

нений [1, 12–15].

Диполярофилы с тройной связью – производные ацетилена – склонны реагировать по классической схеме. В случае несимметрично замещенных производных

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

411

направление реакции присоединения полностью определяется электронными факторами, что создает возможность региоселективного синтеза.

Вместе с тем, особенностью реакций ацетиленовых диполярофилов (например, ацетилендиметилдикарбоксилата, этилпропиолата) является часто наблюдаемая ароматизация образующихся продуктов циклоприсоединения за счет окисления исходным илидом или другими компонентами, что уже было рассмотрено выше (схемы 7, 8). В ряде случаев были выделены промежуточные продукты реакции, например, при взаимодействии илида фенацилизохинолиния с ацетилендиметилдикарбоксилатом [42]. Окислительная ароматизация может протекать самопроизвольно при нагревании [42], а также в присутствии катализатора

(Pd/C) [27].

К группе аномально реагирующих диполярофилов следует отнести производные циклопропена. Некоторые из них, такие, как пергалогенциклопропены (схема 14, [24]) и отдельные представители 1,2-дифенил-1-циклопропенового ряда [54] образуют обычные продукты 1,3-циклоприсоединения. Однако ряд других примеров не укладывается в стандартную схему. Так, в реакциях 1,2-дифенил- 3-диацетилэтилиден-1-циклопропена и его дицианэтилиденового аналога с илидами пиридиния вместо 1,3-циклоприсоединения наблюдается элиминирование соответствующего азотистого основания [53].

В других примерах реакции 1,3-циклоприсоединения сопровождаются перегруппировками (схемы 37, 38, 39) [53, 54]:

Схема 37

O O

S

+N	+
	Ph
−
	Ph	Ph
119	O	120

	O		O
S	N H	S	N H
O H	O	+ O H	O
Ph	Ph Ph	Ph	Ph Ph
121 (31%)		122 (55%)

412	Серия монографий InterBioScreen

Схема 38

	S			O	N
		+	Ph
	+N
		Ph
	−		Ph	Ph
		O
119				123
		N			N
S	N	H		S	H
					N
O H		O	Ph + O H		Ph
					O
Ph	Ph Ph			Ph	Ph Ph
	124				125

Схема 39

		S		+	O	O
		+N
			−	Ph
					Ph	Ph
				O
	119					126
							Ph
			H	O		O	O
	S	N
					+		N
O	H			O			S
	Ph	Ph	Ph				O
		127					128

При взаимодействии пиридиниевых илидов с арилиденпроизводными малононитрила, этилцианацетата и цианацетамида могут параллельно протекать ряд реакций: 1,3-циклоприсоединения, элиминирования пиридинового основания и циклоконденсации. В серии работ [58–64] показано, что в зависимости от природы функционального заместителя в молекуле диполярофила, структура конечного

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

413

продукта реакции может принципиально меняться. Например, присоединение илида 129 к транс-1,1-дициано-2,4-дифенил-1,3-бутадиену 130 проходит удаленной от электроноакцепторных групп кратной связи (схема 40) [32, 65].

Схема 40

N			N		O
						Ph
				N
	+	+	Ph	N		Ph
N		−		N
				H		Ph
O		Ph	Ph	N
129			130	131		N

Интересную группу диполярофильных субстратов представляют 2-оксо- индолин-3-илидены 133. Присоединение илидов к таким диполярофилам протекает неоднозначно, так как в данном случае стерические факторы имеют эффект, противоположный электронным. При присоединении илида фенацилпиридиния к 3-[(E)-2-оксо-2-фенилэтилиден]-2-индолинону имеет место элиминирование молекулы пиридина и образование спироциклопропанового продукта [66].

В работах [67, 68] на основе данных 1H и 13C ЯМР спектроскопии показано, что циклоприсоединение диполя 132 (R = OMe, X = Z = COOMe) к 133 приводит к соединению G с выходом, близким к количественному (схема 41а).

Схема 41а

				X
O	N		Z +
				O
	+
O		−		N
				H
132				133
Z
X				O
		N		O	N	Z
						O
			+
N				H
	O			X		NH
H			O
		O
		G		K

414	Серия монографий InterBioScreen

Схема 41b

	+	+		O
N				O
		−
Br		O	N	O
				O
			H
O				135
134
			Br	O
		O

O O

N O

H O N

H

L

Однако, в [69] показано, что присоединение илида 132 к нитрометиленоксоиндолу 133 (X = NO2) приводит к продукту с другим типом пространственной ориентации K (X = NO2, Z = COOMe). В другой работе (на близких моделях 134, 135) удалось получить соединения типа L и доказать их строение методом РСА

(схема 41b) [70].

Заключение

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что синтетические возможности илидов азотистых оснований в реакциях циклоприсоединения открывают интересный путь к различным классам аннелированных гетероциклических соединений. Некоторые представители этих классов являются исходными реагентами в синтезе уникальных соединений – аналогов природных веществ, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Эти аспекты делают данное направление одним из наиболее интересных и перспективных в химии аннелированных азотистых гетероциклов.

Литература

1.Джонсон А., Химия илидов, М.: Мир, 1969 [Jonson A., Ylide Chemistry, New York: Academic Press, 1966].

2.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987 60 1489.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

415

3.Светкин Ю.В., Дружинина Г.И., Светкин А.Ю., Бойко Г.П., Бюлл. изобрет.

1980 92.

4.Чернюк И.Н., Шелест В.В., Роговик Л.И., Укр. хим. журн. 1981 47 433.

5.Linn W.J., Webster O.W., Benson R.E., J. Am. Chem. Soc. 1965 87 3651.

6.Padwa A., Austin D.J., Precedo L., Lin Zhi, J. Org. Chem. 1993 58 1144.

7.Matsumoto K., Ikemi Yu., Heterocycles 1980 14 1445.

8.Neiland O., Prikule D., Adamsone B., et al., Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1980 663.

9.Friedrichsen W., Schroeer W.D., Debaerdemaeker T., Liebigs Ann. Chem. 1980 1836.

10.Kanemasa Sh., Kobira S., Kajigaeshi Sh., Chem. Lett. 1980 951.

11.Kanemasa Sh., Kobira S., Kajigaeshi Sh., Heterocycles 198014 1107.

12.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985 58 3137.

13.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986 59 3631.

14.Uchida T., Aoyama K., Nishicawa M., Kuroda T., J. Heterocycl. Chem. 1988 25 1793.

15.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985 58 3320.

16.Терентьев П.Б., Виноградова С.М., Кост А.Н., ХГС 1980 651.

17.Простаков Н.С., Гайворонская Л.А., Анастаси Р.И., Синельщиков А.В.,

Изв. Высш. Учебн. Зав., Хим. Хим. Технол. 1979 22 1197.

18.Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Рыбаков В.Б., Жуков С.Г., ХГС 2000 1378.

19.Макарова Н.В., Плотниеце А., Тирзитис Г. и др., ХГС 1997 202.

20.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., J. Org. Chem. 1986 51 1853.

21.Seitz G., Tegethoff R., Arch. Pharm. 1993 326 443.

22.Сухотин А.В., Серов А.Б., Карцев В.Г., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001,

т. 2, с. 446.

23.Corp E., Dorneanu M., Zugravescu I., Bul. Inst. Politeh. Iasi, Sect. 2: Chim. Ing. Chim. 1979 24 (1–2) 79.

24.Osawa A., Wada I., Igeta H., et al., Fukusokan Kagaku Toronkai Koen Yoshishu

1979 12 256.

25.Georgescu F., Chiraleu F., Georgiescu E., Zugravescu I., Rev. Roum. Chim. 1981 26 879.

26.Stuckwisch C.G., Synthesis 1973 469.

27.Boekelheide V., Fahrenholtz K., J. Am. Chem. Soc. 1961 83 458.

28.Chupakhin O.N., Rudakov B.V., Alexeev S.G., et al., Mendeleev Commun. 1992 85.

29.Fröhlich J., Kröhnke F., Chem. Ber. 1971 104 1621.

30.Tadashi T., Kanematsu K., Yukimoto Yu., J. Chem. Soc. C 1970 481.

31.Henrick C.A., Ritchie E., Taylor W.C., Aust. J. Chem. 1967 20 2467.

32.Шетопалов А.М., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А., Хорошилов Г.Е., ДАН 1990

312 1156.

33.Tóth G., Tischler Th., Bende Z., et al., Monatsh. Chem. 1990 121 529.

34.Tischler Th., Kádas I., Bende Z., Töke L., J. Heterocycl. Chem. 1991 28 867.

35.Bende Z., Töke L., Weber L., et al., Tetrahedron 1984 (40) 369.

36.Petrovanu M., Sauciuc A., Gabe I., Zugravescu I., Rev. Roum. Chim. 1969 14 1153.

416	Серия монографий InterBioScreen

37.Georgiescu E.I., Georgescu F., Gheorghiu M., et al., Rev. Roum. Chim. 1985 30 611.

38.Простаков Н.С., Кузнецов В.И., Датта Рай Г., Сергеева Н.Д., ХГС 1980 806.

39.Простаков Н.С., Гайворонская Л.А., Анастаси Р.И. и др., ХГС 1979 1514.

40.Poissonet G., Theret M.H., Dodd R.H., Heterocycles 1993 36 435.

41.Corp E., Dorneanu M., Zugravescu I., Bul. Inst. Politeh. Iasi, Sect. 2: Chim. Ing. Chim. 1980 25 (3–4) 87.

42.Farnum D.G., Alaimo R.J., Dunston J.M., J. Org. Chem. 1967 32 1130.

43.Matsuda Y., Gotou H., Yamashita M., et al., Heterocycles 1992 34 2277.

44.Boekelheide V., Fedoruk N.A., J. Am. Chem. Soc. 1968 90 3830.

45.Jones R.A., Arques J.S., Garcia E.Z., et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986 1745.

46.Ogura H., Kikuchi K., J. Org. Chem. 1972 37 3679.

47.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Heterocycles 1983 20 1907.

48.Potts K.T., Choudhury D.R., Westby T.R., J. Org. Chem. 1976 41 187.

49.Liu H.H., Chen T.Yu., Uang B.J., J. Chin. Chem. Soc. (Taipei) 1992 39 359.

50.Kraus G.A., Nagy J.O., Tetrahedron Lett. 1981 22 2727.

51.Kraus G.A., Nagy J.O., Tetrahedron 1985 41 3537.

52.Tsuge O., Shimoharada H., Noguchi M., Heterocycles 1981 15 807.

53.Tsuge O., Shimoharada H., Noguchi M., Chem. Lett. 1981 1199.

54.Tsuge O., Shimoharada H., Noguchi M., Chem. Lett. 1981 1493.

55.Petrovanu M., Luchian C., Surpateanu Gh., Barboiu V., Rev. Roum. Chim. 1979 24 1053.

56.Tempe H.-J., Schröder V., Worschech R., Rev. Roum. Chim. 1980 25 407.

57.Kröhnke F., Zecher W., Angew. Chem. 1962 74 811.

58.Шестопалов А.М., Литвинов В.П., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А.,

Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991 146.

59.Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Нестеров В.Н. и др., ХГС 1991 1248.

60.Шестопалов А.М., Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П.,

Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990 2593.

61.Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., ХГС 1990 363.

62.Шестопалов А.М., Демерков А.С., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., ХГС

1991 1082.

63.Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П., Нефедов О.М., ЖОрХ 1989

25 1111.

64.Литвинов В.П., Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Мортиков В.Ю., ДАН 1989

309 115.

65.Сухотин А.В., Карцев В.Г., Александров Ю.А., настоящее издание.

66.Шестопалов А.М., Шаранин Ю.А., Нестеров В.Н. и др., ХГС 1991 1354.

67.El-Ahl A.A.S., Polish J. Chem. 1997 71 27.

68.Nyerges M., Gajdics L., Szöllösy A., Töke L., Synlett 1999 111.

69.Fejes I., Töke L., Nyerges M., Chwang Siek Pak, Tetrahedron 2000 (56) 639.

70.Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А., настоящее издание.

71.Kabayashi Yo., Kumadaki I., Kabayashi E., Heterocycles 1981 15 1223.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

417

Эпибатидин и проблема неопиоидных анальгетиков

Толстиков Г.А.1, Дембицкий В.М.2, Толстикова Т.Г.1, Шульц Э.Э.1

1Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН 630090, Новосибирск, пр. Лаврентьева, 9

2Department of Pharmaceutical Chemistry and Natural Products, School of Pharmacy 91120, Israel, Box 12065, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem

Введение

Разработка анальгетиков, свободных от такого опасного свойства, как зависимость и привыкание организма, а также других нежелательных последствий, относится к числу особо важных задач медицинской химии.

Всамое последнее время активно обсуждается вопрос о перспективах поиска анальгетиков неопиоидного механизма действия среди агонистов нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) [1–5].

Агенты этого типа рассматриваются также в связи с проблемами возрастной нейродегенерации. К последним относятся болезни Альцгеймера, Паркинсона, деменция Леви [6, 7].

Вразвитии этого направления большую роль сыграла публикация Дали с сотрудниками [8], описывающая строение и фармакологическую активность алкалоида эпибатидина (далее ЭБ), выделенного из экстракта кожи эквадорской древесной лягушки Epipedobates tricolor. Это соединение в опытах на мышах проявило в 200–500 раз более высокую анальгетическую активность, чем морфин, однако, что еще более важно, анальгезия, вызванная ЭБ, не снималась налоксоном, антагонистом опиоидных рецепторов. Кроме того, что новый алкалоид оказался сильным агонистом нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

За 10 лет, прошедших после выхода статьи [8], опубликовано более сотни работ, посвященных синтезу ЭБ и его аналогов. Настоящий обзор обсуждает как современные подходы к получению производных 7-азабицикло[2,2,1]гептана и других азабицикланов, так и проблемы создания агонистов нейрональных nAChR, молекулы которых являются азотистыми гетероциклами.

Алкалоиды ядовитых южноамериканских древесных лягушек

Одним из наиболее интересных результатов в исследовании ядов южноамериканских древесных лягушек можно назвать выделение из экстракта кожи Phylobates aurotaenia батрахотоксина 1 – суперактивного токсина стероидной природы [9].

К настоящему времени из экстрактов кожи различных древесных лягушек Южной Америки удалось выделить более 500 алкалоидов [10–12], большинство из которых относится к производным пиперидина, декагидрохинолина и другим аза-

418	Серия монографий InterBioScreen

би- и трицикланам. В качестве характерных примеров можно привести структуры алкалоидов 2–6.

Что касается ЭБ, то нативный алкалоид 7 имеет строение 1R,2R,4S-2-(6-хлор- 3-пиридил)-7-азабицикло[2,2,1]гептана [13]. Благодаря работе Кори с сотрудниками [14] физиологи получили в свое распоряжение не только (–)-алкалоид 7, идентичный природному, но и его (+)-энантиомер 8. Оба энантиомера показали идентичную биологическую активность [15, 16].

В работе [13] приводятся константы энантиомерно чистых алкалоидов:

(–)-эпибатидин HCl 7, [α]D24 –33.7° (MeOН), Тпл 130°С; (+)-эпибатидин·HCl 8,

[α]D24 –34.7° (MeOН), Тпл 150°С.

Теоретическое изучение строения ЭБ с помощью методов молекулярной механики (CVFF и CFF91) и полуэмпирических методов позволило установить наличие шести конформаций у нейтральной молекулы и четырех – для протонированной формы [17].

Схема 1

			O	NH
			O
	HO			OH
					OH
	O	O	N	OH	N
HO
	H
					2
		1

			H	OH
HO					OH
	N			O
					OH
	H	N
			H		N
3		4	OH		5

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

419

H	N Cl Cl	N	H
N			N
N
( )7	H		H
6	7		8

Полный синтез эпибатидина

Развитие работ по синтезу ЭБ безусловно интересно, особенно с позиции поиска общих подходов к получению 7-азабицикло[2,2,1]гептанов [18] и других родственных азабицикланов.

В наиболее очевидной схеме синтеза ЭБ использована реакция диенового синтеза между N-замещенными (CO2R, Boc) пирролами и ацетиленовыми диенофилами [18].

Схема 2

	R		R			R
		SO Tol	N SO2Tol			N	SO2Tol
	N				H2, Pd/C
		2
		+
			9			10 (97−99%)
		R	R	N	X	H	N X
		N	N			N
	Na/Hg		a		HBr
		11	(35%)			7, 12

a - 2-хлор-5-иодпиридин или 2-фтор-5-иодпиридин, Pd(OAс)2, PPh3, ДМФА, C5H10NH, HCO2H, 70°C, 6 ч

R = CO2Et, Boc; X = Cl, F

Циклоприсоединение толилэтинилсульфона к N-замещенными пирролам приводит к аддуктам 9 с выходом от 36 [19] до 82% [20]. Ключевым синтоном в этой схеме, как и в ряде других, является непредельный сульфон 10, который может быть либо десульфонирован в азанорборнен 11, либо использован в реакции сопряженного присоединения.

Азанорборнен 11 вводят в восстановительную реакцию Хека с 5-иодпири- динами, которая в присутствии комплекса палладия и донора протонов, протекает стереоспецифично как экзо-процесс [19, 21]. Общий выход алкалоидов 7, 12 несколько выше при использовании в качестве реагента 2-амино-5-иодпиридина с последующим диазотированием 2-аминопроизводного 13, либо его кватернизацией [21].

420	Серия монографий InterBioScreen