Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

O

			HN		O
			O	N	O		R1
H2N		R		H			HN	R
H2N		R		15			H2N	R
								112
	O						O
HN		N	R			HN	N	R
O	N	N	R			O N N		R
	H						R1
		113					114

Для синтеза некоторых труднодоступных вышеописанными способами аллоксазинов использован метод, основанный на нитрозировании 6-анилино- урацилов 115, который в мягких условиях приводит к производным 1,3-диметил- аллоксазина 117, 118 и их N5-оксидам 116, а чистые аллоксазины 117, 118 получаются при обработке реакционной смеси цинком [92].

				O			O	O
	POCl3		N		AcOH , 10°C		N	N+		R +
23
	ArNH	2			NaNO2	O	N	N
			O	N N
				Ar				116
				115	Zn
			O				O
			N	N	R +		N	N
	O		N	N		O	N	N
				117				118
Реакция барбитуровой кислоты 1 с бензофуроксаном 119 в нейтральной среде
приводит к образованию аллоксазин-5,10-диоксида 120 [93].
	O			O				O	O
									N+
HN				N+			HN
			+ O
					H2O/EtOH O				+
O	N		O	N				N
									N
	H							H	O
	1				119			120
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1										331

Взаимодействие 5-оксииминобарбитуровых кислот 121 с м-фенилендиами- нами, известное как реакция Пилоти, является удобным методом синтеза 8-амино- аллоксазинов 122 [94] и 8-амино-10-алкил-изоаллоксазинов 123 [95].

				O
		R3 = H	R2 N		N		X
O	OH		O	N	N		N R
R2 N	N	X		R1		122	R
	+	N R
O N	O HN			O
R1	R3	R	R2 N		N		X
121		R3 = Alk					N R
			O	N	N
					R3	123 R

Аналогичным путем из кислот 121 и м-аминофенолов 124 (R2 = H) образуются 8-гидроксиаллоксазины 125, а из монозамещенных или незамещенных кислот 121 (R1 = H, R2 = H, Alk) и N-алкиламинофенолов 124 (R2 = Alk) – производные 8-гидроксиизоаллоксазина 126 [96], из которых последние принадлежат к группе природных флавопротеинов [97].

					O
			R3 = H R2 N			N	X
O	OH	OH	O		N	N	OH
R2 N	N				R1	125
O N	+				O
	O HN		R2			N	X
R1	R3	X		N
121		124	R3 = Alk O		N	N	OH
						R3
						126

Взаимодействие кислоты 1 с алкилазидами приводит к триазолопиримидинам 127 [98] (учитывая неустойчивость подобных систем, можно было бы ожидать ее дальнейшей дегидратации в производное 128).

332	Серия монографий InterBioScreen

	O			O			O
HN		RN3	HN		N	HN		N
					N			N
O	N	O	O	N	N	O	N	N
	H			H	OH R		H	R
	1			127			128

Барбитуровые кислоты использовались также в синтезе еще нескольких типов полиазагетероциклических систем. Метод синтеза токсофлавина 131 – природного токсина и антибиотика и других триазинопиримидинов использует уже упомянутую выше схему на основе 2-тиобарбитуровой кислоты 30, из которой пятистадийным синтезом получали 5-ациламино-6-хлорурацил 129, который при взаимодействии с алкилгидразинами циклизовали в производные 130 [80]. Изомерный токсофлавину природный антибиотик фервенулин 133 был получен аналогично из 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 23 через 6-формилгидразино- урацил 132 [99]. Другой, более простой метод синтеза токсофлавина и его аналогов основан на нитрозировании гидразонов 131, которых приводит к соединениям 130 [100], а нитрование соединений 134 позволяет получать фервенулин-4-оксид и другие производные этого ряда [101].

Me2SO4

O

O R

NH2

O

O

POCl3

NH

N

R HNO

HNO3

N

R1

NH

N

N

30

2

R1

N

R2 = H

[H]

O

N

Cl

O

N

N

O

N

N

RCOX

H

R1

R2

N

129

130

131

R

R2 = Me

HNO3

R1 = H

POCl3

O

O

O

O

HNO

N

N+

R

N2H4

N

N

N

2

H

23

N N

N N

HCO2H O

N

NH

O

N

O

N

HN

H

132

O

133

134

Еще одна триазинопиримидиновая система 135 была получена при взаимодействии аллоксана 15 с этилтиосемикарбазидом [102].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

333

	O		H2N SEt	O
		O	N		N N
HN			NH2 HN
O	N	O	O	N	N SEt
	H			H
	15				135

В трехкомпонентной конденсации 1,3-дизамещенных 2-тиобарбитуровых кислот 136 с аминами и ароматическими альдегидами при нагревании в метаноле образуются трициклические пиримидодигидропиридопиримидины 137 [103].

	O							O	Ar	O
R N		+	R1NH2		+	O H	R N				N R
	N					Ar	S	N		N	S
S		O							N
	R							R	R1	R
136									137
	O			O
R N		+		N
	N
X		O	O	N		NH2	ДМФА	O		O
	R						R N
	138			139							N
							X	N	N	N	O
	O			O		N		R
R N		+		N					140
	N			N		NH
X		O	O
	R
	138			141

Соединения близкого строения 140 получаются при взаимодействии 1,3-ди- алкилбарбитуровых кислот 138 с 1,3-диметил-6-аминоурацилом 139 при кипячении в ДМФА, реакция, по-видимому, протекает через образование 5-ди- метиламинометиленбарбитуровой кислоты [104]. Модификация этой методики, использующая конденсацию кислот 138 с 5-диметиламинометиленпроизводным 6-аминоурацила 141, приводит к соединениям этой же группы 140 [105].

Неожиданное превращение 1-(3,4-диметоксифенилэтил)барбитуровой кислоты 142 в трициклическую систему 143 наблюдается под действием хлорокиси фосфора, что представляет собой редкий пример аннелирования барбитуровых

334	Серия монографий InterBioScreen

кислот через узловой атом азота [106]. Реакция протекает, очевидно, через производное 4,6-дихлорпиримидина и включает стадию электрофильной атаки атома углерода С6 на ароматическое кольцо. Аналогичным образом циклизуется 5-ацетиламино-1-(3,4-диметоксифенилэтил)барбитуровая кислота 144, образуя трициклическое производное 145 [107].

	O			Cl		Cl
	HN	POCl3		N	N		O
	O N	O	O	N Cl	O	N
							O
						143
	O			O
		O		O
	142
		O			Cl	O
			H
						NH
	HN		N	POCl3	N
	O	N	O O	O	N		O

O

145

O

144O

4.5,5-Спиробарбитуровые кислоты

Для получения 5,5-спиробарбитуровых кислот могут быть использованы методы, исходящие из 5-галоген- или 5-галогеналкил барбитуровых кислот, однако этот путь представлен всего двумя примерами. 5,5-Ди-(2-иодэтил)барбитуровая кислота 146 при взаимодействии с этиламином образует спиропроизводное 147 [108], это же соединение может быть получено из 5,5-спиротетрагидропиранобарбитуро- вой кислоты 148 [109].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

335

	O		I		O	N		O	O
			EtNH2				EtNH2 HN
HN				HN
			I
O	N	O	Ag2O O		N	O	Ag2O O	N	O
	H				H			H
	146				147			148

В другом примере из 5,5-дибромбарбитуровой кислоты и 4-анилино-5-мер- капто-3-алкил-1,2,4-триазолов были синтезированы соответствующие спирогетерилбарбитуровые кислоты 149 [110].

O	Br	Ph	NH			H	O Ph	R
HN	Br + R		N	SH	Py	N	N N	N
		N N			O	N	S
O N	O							N
						H
H							O
							149

Большее значение при получении 5,5-спиробарбитуровых кислот имеют реакции присоединения к производным барбитуровой кислоты, содержащим заместители непредельного характера. При нагревании в присутствии солей Pd2+ 5,5-диаллилбарбитуровая кислота изомеризуется в спиропроизводное 150 [111].

	O			O
HN			Pd2+ HN
O	N	O	O	N	O
	H			H
				150
					Ar
	O	Ar		O
N			N
O	N	O	O	N	O
	151			152

Циклоприсоединение 2,3-диметилбутадиена к 5-арилиденбарбитуровым кислотам 151 приводит к образованию производных спироциклогексенбарбитуровой кислоты 152 [112]. В случае присоединения диазометана к соединениям 151

336	Серия монографий InterBioScreen

образуются производные циклопропана 153 и 154 в различных соотношениях, получение последних связано протеканием реакции внедрения [112]. Взаимодействие 1,3-диметилаллоксана 155 с диазометаном приводит к образованию оксирана 156 [113].

		Ar		O	Ar		Ar
	O						O
	N	CH2N2		N		+	N
	O N	O	O	N	O		N O
						O
	151			153			154
		O				O	O
		N	O	CH N	N
				2 2
		O N	O		O	N	O
		155				156

Другим примером реакции диполярного присоединения к 5-бензили- денбарбитуровым кислотам 157 является их взаимодействие с катионом N-карбо- этоксиметилфталазиния, что позволяет синтезировать труднодоступные тетрациклические спиросоединения 158 [114].

	O	Ar	N	O		O		N
								N	OEt
HN			N+	OEt	HN
									O
O	N	O			O	N		Ar
							O
	H					H
	157							158
								O
	O					O
HN			K3[Fe(CN)6]		HN
O	N		O		O	N		O
	H					H
	159			OH			160
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1									337

Интересная циклизация наблюдается при окислении 5-(п-гидроксифенил-3- пропил)барбитуровой кислоты 159 красной кровяной солью, в результате которой образуется система с двумя спирановыми фрагментами 160 [115].

Еще одна необычная реакция, приводящая к спиропроизводному 165, протекает при взаимодействии двойного количества 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 23 с котарнином 161 [116, 117]. На первой стадии этого процесса образуется цвиттер-ионная 1,3-диметил-5-дигидрокотарнилбарбитуровая кислота 162 [118], исследование которой в работах [119, 120] позволило предположить возможность изомеризации подобных соединений в раскрытую таутомерную форму 163. Соединение 162, реагируя в раскрытой форме 163, перегруппировывается с окислением метиламиногруппы и восстановлением арилиденовой двойной связи, после чего происходит циклизация в соединение 164. В жестких условиях (150°С) исходная кислота 23 атакует амин 164, нуклеофильно вытесняя метиламиногруппу и образует конечное спиропроизводное 165 [116]. Соединение 165 образуется также из кислоты 23 и оснований Манниха дигидрокотарнинового ряда 166 (R = H, R' = NO2; R = Ph, R' = CN) [117]. Интермедиат 164 недавно был выделен и охарактеризован, что подтвердило возможность ключевой стадии процесса – перегруппировки соединения 162 в спиропроизводное 164 [121].

O
N	N	O
		+	N
O		O O
			O OH
23			161

NH

O

O

	O	O
	O
		N N
		O
		163

O
O		N+
	O
		O
	O
		N N

162O

N

O

O

	O	O
	O
		N N
		O
		164

338	Серия монографий InterBioScreen

			O				N	O
						O		N
	NH	N	N
O		O		O O				O O
	O
O	N	−MeNH2		O				N
						O
O O	N	O			O		N	O
						165

Также недавно было установлено, что кислота 23 вступает в реакцию с 3,4- дигидроизохинолинами 167, которые, аналогично котарнину, образуют аддукты, близкие по строению к соединению 162, в более жестких условиях превращающиеся в спиропроизводные 168 [122].

							O
	O				+	2 N	N	165
	O			N
						O	O
		O R
				R1
		166
								N	O
							O		N
					O
X		+		N		N	X		O O
	N		2
							X		N
X			O			O
							O	N	O
	167						168

5. Получение каркасных систем пиримидинового ряда

Известен ряд примеров циклизации 5,5-диалкилпроизводных барбитуровой кислоты в пиримидиновые системы, связанные через узловые атомы азота N3 и углерода С5. 5-Фенил-5-аллилбарбитуровая кислота 169, присоединяя бром в метаноле, образует бромпроизводное 170, которое в результате внутримолекулярного алкилирования циклизуется в необычную гетероциклическую систему 171 [123]. Аналогичная система 173 образуется при обработке 5-аллил-5-изопропил-барбиту- ровой кислоты 172 иодом и бензоатом серебра [124].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

339

	O				O	O		O
HN			Br2	HN			NaH	HN
O	N	O	MeOH O		N	O Br		O N O
	H				H			O
	169				170			171

	O			O
HN			I2	HN
O	N	O	AgOOCPh O N O
	H				O
	172			173	Ph O

Реакция внутримолекулярного алкилирования 5-этил-5-бромэтилбарбитуро- вой кислоты 174 в присутствии триалкиламина приводит к образованию бициклического производного пиримидина с этиленовым каркасным звеном 175 [125]. Объяснить получение данной стерически достаточно напряженной системы обычной нуклеофильной реакцией непросто, нельзя исключить, что циклизация протекает через кватернизованную соль промежуточного четвертичного амина.

	O	+	O
HN		HNR3	HN
		Br
			O N O
O	N	O
	H
	174		175

В отношении каркасных систем, крайне редких среди производных пиримидина, интересно отметить, что пространственные структуры некоторых 5,5-ди- алкилбарбитуровых кислот включают элементы каркасного типа; возможно, именно эти стереохимические особенности способствуют образованию вышерассмотренных гетероциклов. В качестве примера можно привести соединения 176–178, пространственное строение которых в случае производного 176 (пунктирной линией изображена водородная связь между NCH3-группой и атомом кислорода карбонильной группы) было установлено комплексом методов, включая РСА и спектроскопию ЯМР 1Н и 13С [126, 127], и методы спектроскопии ЯМР и УФ для производных 177 [126] и 178 [128].

340	Серия монографий InterBioScreen