Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Схема 3

	NBoc	NH2
		NaNO2, HCl
	N	Cu2Cl2	7
	11
	Na(CN)BH3, H2CO
	MeI
	NBoc	N+Me3I−	F
			NBoc
	N	KF	N
			12

Описан асимметрический вариант реакции Хека с применением бисфосфинов Нойори. Так, из 11 в присутствии (R)-BINAP был получен 2R-изомер 14 с содержанием 81%. Применение (S)-BINAP дал 2S-изомер 15 с чистотой 71% [22].

Схема 4

	Cl N	CO2Me			MeO2C		Cl
		N			N	*	N
	*	b	11	a	*
		15			14

a- 2-хлор-5-иодпиридин, Pd(OAс)2, (R)-BINAP, Et3N, HCO2H, ДМСO, 65°C;

b- 2-хлор-5-иодпиридин, Pd(OAс)2, (S)-BINAP, Et3N, HCO2H, ДМСO, 65°C

Присоединение производных 3-пиридиллития к непредельным сульфонам 10 протекает экзо-стереоспецифически. Лучший выход получен в реакции с 3-литий- 6-метоксипиридином [20].

Схема 5

		R	N	R	X
	N			N
		Li	X		N
	10	SO2Tol			SO2Tol

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

421

R X

N

N

7

R = CO2Me; X = Cl (67%);

R = Boc; X = OMe (85%)

Схема, предусматривающая взаимодействие N-метоксикарбонил-сульфона 10 с 3-литий-6-хлорпиридином, оказалась более сложной, поскольку привела к получению эндо-изомера (±)-ЭБ 16 [23].

Схема 6

	N	N	R		N	R
Li	Cl		Py t-BuOK			Py	Н2 /PtO2
10
			SO2Tol				Cl
	N	R		H
			t-BuOK	N		N

Py

16

R = CO2Me

Py = 6-хлор-3-пиридил

Интересен синтез хирального сульфона 10а, осуществленный путем энантиоселективного отщепления элемента n-толилсульфиновой кислоты от дисульфона 17 под действием Na-алкоксида 1R,2S-эфедрина [24, 25].

Схема 7

	NBoc			NBoc
10	SO2Tol	a	*	SO2Tol
	SO2Tol			*
	17
				10a

а - 1R,2S-PhCH(NHMe)CHMe(ONa)

Другая схема синтеза ЭБ предусматривает использование реакции N-метокси- карбонилпиррола с диенофилом 18, которая проходит гладко при 85°С с образованием 7-азанорборнадиена 19. К сожалению, последующие стадии не отличаются

422	Серия монографий InterBioScreen

стереоспецифичностью; в результате образуется смесь алкалоидов с преобладанием (2 : 1) эндо-ЭБ 16а [26]. Продукт 16а удалось расщепить с помощью ди- О-толуоилвинной кислоты с получением оптически активного неприродного (1R,2S,4S)-энантиоизомера.

Схема 8

		O	OMe			O
O	OMe	N				OMe
N	SO2Ph		Py Na/Hg			N
						Py
	+
	Py		SO2Ph
		19
		O
		OMe				H
		N				N
	H2, Pd/C	Py	HBr	7	+

Py

16a

Py = 6-хлор-3-пиридил

Использование сульфона 10 для синтеза (±)-ЭБ описано в работах [27, 28]. Циклоприсоединение по схеме [3+2] удалось провести с использованием илида 20, образующегося из N-бензил-2,5-бис-триметилсилил-пирролидина [29, 30]. Присоединение диполя 20 к 6-хлор-3-пиридилакрилату приводит к эфиру 21. Далее следуют стадии декарбоксилирования и изомеризации эндо-изомера 16 в (±)-ЭБ.

Реакция илида 20 с этилпропиолатом позволяет получить непредельный эфир 22, гладко присоединяющий 6-хлор-3-пиридил-литий с образованием эфира 23.

Схема 9

	SMT	Bn		Py	NBn
			+
	a	N			CO2Et
				+
	NBn
	SMT			CO2Et	Py
		20			21

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

423

NBn

b, c, d

e

16

f

7

Py

NBn

NBn

20 +

CO2Et a

g

Py

CO2Et

CO2Et

Py = 6-хлор-3-пиридил

22

23

a - AgF, MeCN; b - LiOH, MeOH; c - (COCl)2;

S

, t-BuSH, PhH, 70°C; e - ClCO2(CH2)2Cl, MeOH, 60°C;

d -

MeO

N

f - t-BuOK, t-BuOH; g - 2-хлор-5-иодпиридин, BuLi, ТГФ, −78°С

Непредельный эфир 22 легко может быть получен из аналога тропинона (схема 10) [31, 32]. Дальнейший синтез ЭБ аналогичен приведенному на схеме 9.

Схема 10

	O OMe	O	OMe		O
					N OMe
	N	a N	Br	b		c, d
					CO2Et		22	7

O O

a - CuBr2, CHCl3, EtOAc, 70°C; b - MeONa, (CH2OMe)2, 20°C; c - LDA, ТГФ, −78°C, PhSeBr; d - 30% H2O2, CH2Cl2

Большое внимание в литературе уделено синтезу 7-азабицикло[2,2,1]гептен- 2-она 24, получение ЭБ из которого удалось хорошо отработать.

Согласно [33, 34], циклоприсоединение метил-3-бромпропиолата к N-Вос- замещенному пирролу проходит гладко, а полученный при этом аддукт 25 легко превращается в кетоэфир 26. Дальнейшие превращения ясны из схемы 11. Тонким моментом синтеза является стадия дезоксигенирования третичного спирта 27, проходящая с обращением конфигурации. Завершающей стадией является уже описанная изомеризация эндо-изомера в (±)-ЭБ.

424	Серия монографий InterBioScreen

Схема 11

		NBoc		NBoc
NBoc	a	Br	b	O c, d
		CO2Me		CO2Me
		25		26
NBoc		NBoc	Cl	NBoc
O e		N	f	g, h	7
		HO
				N
		27		Cl
24				16

a - BrCO2Me, 90°C, 30 ч; b - Et2NH, Et3N, затем 10%HCl; с - H2, Pd/C; d - 10%HCl, ∆, затем (Boc)2O;

e- 2-хлор-5-иодпиридин, BuLi, ТГФ, −78°C;

f- ClCOCO2Me, DMAP, затем Bu3SnH, AIBN, PhMe, 100°C;

g- t-BuOK, t-BuOH; h - CF3CO2H

Интересен синтез кетона 24 из азанорборнена 28, производного от аддукта N-тозил-пиррола с диметилацетилендикарбоксилатом [35]:

Схема 12

	R	O	R1	R	O OBu- t	R
	N			N		N
					NH HCl
			O	(PhO)2P(O)N3, Et3N		O
		CO2Me		29	CO2Me	24

Предложен путь получения кетона 24, начинающийся с циклоприсоединения фенилалленилсульфона к N-Вос-пирролу [36]. Можно использовать цис-1,3-ди- карбметоксиаллен, который, реагируя с N-метоксикарбонилпирролом, дает аддукт

30 (схема 13):

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

425

Схема 13

		NBoc	NBoc
a		b, c	O
		SO2Ph	SO Ph	d
R			2
N	MeO2C		MeO2C	24
		N	N
e		CO2Me	O
		CO2Me	CO2Me
		30
a -		, 110°C; b - H2, Pd/C; c - O3, MeOH, Me2S; d - Al/Hg;
SO2Ph
e - MeO2C		CO2Me, 85°C

В другой схеме [37], N-Вос-метил-пролинат превращают в ацетиленовый N-бензоат 31, который далее циклизуют по радикальному методу, получая ключевой синтон 32. Остальные превращения достаточно ясны из схемы 14 [37].

Схема 14

CO2Me	MeO C					MeO2C	NBoc
	2			TMS b
	a						c
NBoc		NBoc
							TMS
		31					32
MeO2C	NBoc		H	NBoc			NBoc
	d	O			e, f		24
							O

I

а - (TMS)2NLi, ТГФ, −78°C, TMS

b - Bu3SnH, AIBN, PhMe, 110°C; с - TsOH, MeCN;

d - (i-Bu)2AlH, Et2O, −50°C; e - Rh(PPh3)3Cl, ксилол; f - OsO4, NaIO4

Из энантиомерных производных пролина 33 получают кетоэфир 34, затем следуют силилирование и озонолиз. Последняя стадия примечательна спонтанным декарбоксилированием промежуточно образующейся кетокислоты [38]:

426	Серия монографий InterBioScreen

Схема 15

	O
MeO	O		NBoc
	a		CO2Me b
	NBoc		O
	CO2H
	33		34
NBoc OTMS			NBoc
	OMe	c	O
			24
			O
	OTMS		OH

23

a - (COCl)2, ∆; b - TMSCl, LDA; c - O3, Me2S

Оптически чистый N-Вос-кетон 24 получен из (S)-пироглутамата 35 [39]. Сложными стадиями в этой схеме является дезоксигенирования ацетиленового оксиэфира 36 и свободнорадикальная циклизация тиоацеталя 37.

Схема 16

O	OMe	O	OMe	O	H		HO	Ph
	a		b		NBoc	c		d
	NH		NBoc				NBoc
35	O		OMe		OMe		OMe
		Ph		Ph			36
						NBoc
	NBoc	e	NBoc	f			Ph	g
								19

OMe SPh

37

а - несколько стадий; b - (i-Bu)2AlH, СH2Cl2, −78°C; c - Ph Li, ТГФ;

d- (Im)2C(S), DMAP, затем Bu3SnH, AIBN, PhMe, 80°C;

e- PhSH, TsOH, CH2Cl2; f - Bu3SnH, AIBN, PhMe, 110°C;

g - O3, CH2Cl2−MeOH, Me2S, −78°C

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

427

В работе [40] приводится весьма сложный путь синтеза (1S,4R)-кетона 24 из производного пролина 38, который через целый ряд стадий превращается в кетокислоту 39. Ее декарбоксилирование дает целевой кетон 24:

Схема 17

CO2Bu-t	NBoc	NBoc
NBoc	O a	O
CO2Bu- t	CO2H	24
38	39
a - (COCl)2, Et3N,	, затем t-BuSH
S	N
	OH

Описано микробиальное окисление N-замещенных 7-азанорборнанов, приводящее к оптически активным 7-азабицикло[2,2,1]гептан-2-олам. Так, культура Rhizopus nigricans превращает N-Вос-7-азанорборнан в 2-гидроксипроизводные при соотношении эндо : экзо = 62 : 38 [41], тогда как грибок Beauveria bassiana селективно превращает N-бензоил-7-азанорборнан в эндо-7-бензоилазанор-

борнанол-2 [42, 43].

Схема 18

R	R
N	N
O B. bassiana	27
	HO
R = OPh	(22%)
Py = 6-хлор-3-пиридил

Широкое развитие получил подход, основанный на формировании остова 7-азанорборнана циклизацией 1,4-дизамещенных производных циклогексана. Так, в работе [13] исходным продуктом послужил дважды N-защищенный 4-амино- циклогексен 40, дальнейшие превращения которого достаточно просты. Последующая работа этих же авторов [44] интересна тем, что в ходе синтеза ЭБ из кетона 24 используется метод Чугаева для дегидратации третичного спирта 27.

428	Серия монографий InterBioScreen

Схема 19

	O	NBn
a, b		OH d
	c		e	f
			24	27

O NBn O NBn

CF3 CF3

40

	NBoc			NBoc
	Py S g			Py h
	O					7
	SMe			41
Py = 6-хлор-3-пиридил
а - m-CPBA, CH2Cl2; b - K2CO3, MeOH, H2O;
с - N-метилпирролидинон, 180°C;				d - несколько стадий;

e - 2-хлор-5-иодпиридин, BuLi, ТГФ; f - КН, ТГФ, СS2, MeI; g - толуол, 100°C; h - несколько стадий

Интересны примеры использования асимметрического синтеза в схемах получения оптических изомеров кетона 24. Например, энантиоспецифичная реакция Дильса–Альдера бутадиена с 8-фенилментил-2-ацетамидоакрилатом и последующее иодоксигенирование позволяют получить 1,3-оксазин 42. Его превращение в (1S,3S,4R)-оксиэфир 43 весьма просто. Далее следует получение известного кетоэфира 39 и N-Boc-кетона 24, на основе которого можно получить (+)-ЭБ [45].

Схема 20

	I , NaHCO	I	CF CO H		I
	2	3
			3	2
	CO2R		CO2R	AcO		CO2R
	NHAc	O	N			NH2
					ТФУ
			42
	H		NBoc		NBoc
	N	OAc
	Na2CO3		OH		R	O
	EtOH		CO2Me		S
	CO2R
			43		24
	R = L-ментил
	Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1					429

Гетероциклический диенофил, полученный из камфорсультама 44, гладко присоединяется к 3-трет-бутил-диметилсилоксициклогексадиену-1,3, давая оптически активный аддукт 45, для которого предложены два пути перехода к кетону 24, один из которых приводится на схеме 21 [46, 47].

Схема 21

				O	CS
OTBDMS				N O
+	N	O			OTBDMS
					O
O		N	S
		O			O	NH
			O			CS
			44	45
					OH	OH
				Br
HO			O	O	HO
O NH			NH		NTs	NHTs
			O	O

CS

NTs

OH

24

[α]D −56° (CH2Cl2)

D-(–)-Хинная кислота послужила предшественником в синтезе кеталя 46, из которого был получен кетон 24 высокой оптической чистоты {[α]D25 –78° (CHCl3)} [48]. Важным моментом синтеза является получение циклического сульфата 47 и его последующее превращение в азабициклан.

Схема 22

					O
	OH		O	OH	O S O
HO	OH	a	O	OH	O
			b, c	d, e	f
HO	CO2H		OMs	N3	N3
			46		47

430	Серия монографий InterBioScreen