Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

142.Griffart B., Langlois N., Tetrahedron Lett. 1994 35 (18) 2889.

143.Тарахтий Э.А., Сидорова Л.П., Жигальский О.А., Чупахина О.Н., Хим.-фарм.

журн. 1998 32 (1) 17.

144.Enders D., Plant A., Kavin D., Prokopenko O., Liebigs Ann. Chem. 1995 (6) 1127;

РЖХим. 1996 2Е218.

145.Banasiak L., Bruckner H.-J., Kluge E., et al., Патент Германии 296820; РЖХим. 1994 17О297П.

146.Мельников Н.Н., Грапов А.Ф., Козлов В.А. и др., А. c. СССР 1 156 370,

Бюлл. изобрет. 1993 (37) 38.

147.Клочкова И.Н., Хонина Л.С., Хатаева Л.Ю. и др., Патент России 2 039 041,

Бюлл. изобрет. 1995 19.

148.Ikota N., Heterocycles 1995 45 (5) 983.

149.Tanaka K.I., Suzuli H., Sawanishi H., Heterocycles 1996 43 (1) 205.

150.Davies S., Duxon D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1998 (17) 2635.

151.Sato Yoshihiro, Saito Nozomi, Mori Miwako, Tetrahedron 1998 54 (7) 1153.

152.Karlsson S., Hedenstrom E., Acta Chem. Scand. 1999 53 (8) 620.

153.Bloch R., BrilletFernandez C., Mandville G., Tetrahedron 1994 5 (4) 745.

154.van Dort M., Kilbourn M., Mangner T., J. Labell. Comp. Radiopharm. 1994 34

(5)447; РЖХим. 1996 8Е126.

155.Филимонов Д.А., Поройков В.В., Каранчева Е.И. и др., Эксперим. клинич.

фармакол. 1995 58 (2) 56.

156.Глориозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков В.В., Хим.-фарм.

журн. 1998 32 (12) 32.

157.Hladon B., Laskowska H., Sloderbach A., Melzer E., Pol. J. Pharmacol. 1997 49

(6)471; РЖХим. 1999 90369.

158.Лящук С.Н., Еня В.И., Скрыпник Ю.Г., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001,

т. 2, с. 193.

159.Тюрина Л.А., Колбин А.М., Валитов Р.Б., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001,

т. 1, с. 549.

160.Клочкова И.Н., Михайлова А.М., Ефанова В.В., Харченко В.Г., А. с. СССР

1074 097 1983.

161.Поспелова Н.В., Кириленко Г.В., Патент России 2126166; Бюлл. изобрет. 1999

(4).

162.Патент США 4 631 138; Сhem. Аbstr. 1987 (106) 217806.

163.Папукова К.П., Демин А.А., Самсонов Г.В., Высокомол. соедин. 1995 37

(10)1644.

164.Hofmann T., J. Agric. Food Chem. 1998 46 (10) 3896.

165.Оганесян Д.Н., Абрамян А.А., Шакарянц М.В., Аванесян Э.С., Арм. хим.

журн. 1994 47 (1) 79.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

231

Успехи химии конденсированных хиназолинов

Ковтуненко В.А., Кисель В.М.

Национальный университет им. Тараса Шевченко 01033, Киев, ул. Владимирская, 64

Введение

Хорошо известно, что соединения, включающие хиназолиновую систему, весьма перспективны с позиции биоскрининга.

В настоящем обзоре рассмотрены данные по синтезу аннелированных производных хиназолина на основе использования 1,4- и 1,5-диэлектрофильных реагентов, таких как δ- и γ-галоиднитрилы и др., а также свойства гетероциклов этой группы. Основу обзора составляют публикации и материалы исследований химиков Национального университета имени Тараса Шевченко.

1. 1,2,3,5-Тетрагидропирроло[1,2-a]хиназолин-5-оны и 2,3,4,6-тетрагидро- 1Н-пиридо[1,2-a]хиназолин-6-он

Одним из наиболее простых и эффективных подходов к синтезу аннелированных хиназолинонов является конденсация γ-хлорбутиронитрилов 1a, c и δ-хлорвале- ронитрила 1b с эфирами антраниловой кислоты. Реакция протекает при нагревании эквимольных количеств указаных веществ при температуре 120–140°С (без растворителя) в течение 8–10 часов и приводит к образованию гидрохлоридов 1,2,3,5-тетрагидропирроло[1,2-a]хиназолин-5-онов 2a, c и 2,3,4,6-тетрагидро-1Н- пиридо[1,2-a]хиназолин-6-она 2b, которые при обработке раствором щелочи дают основания 3a–c [1, 2].

O				O
O	R1	R	∆	NH	+ :B
NH2	+ Cl	( )n	N	+	+ HCl
				N
			Cl	( )n
		1a−c		R 2a−c

232	Серия монографий InterBioScreen

O			O		R				O
N RCH2X				N					N
N	+							+
			N						N
( )n	X			( )n			X		( )n
R			4a−e						5a, b
3a−c
1−3: a R = H, n = 1; b R = H, n = 2; c R = Ph, n = 1;									N
4: a R = H, n = 1, X = I или MeSO4; b R = H, n = 2, X = MeSO4;

с R = Ph, n = 1, X = Cl; d R = CH=CH2, n = 1, X = Br;

e R = Me, X = BF4; 5: a n = 1, X = MeSO4; b n = 2, X = ClO4

2-Амино-3-этоксикарбонилтиофены (аминоэфиры Гевальда) реагируют с галоиднитрилами 1a–c по той же схеме, образуя производные 4,6,7,8-тетра- гидропирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4-она [3].

В аналогичной реакции успешно был использован α-бромацетилфенил- ацетонитрил 6а, взаимодействие которого при кипячении в ацетонитриле с двойным избытком метилового эфира антраниловой кислоты привело с выходом 47% к 3-фенил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-a]хиназолин-2,5-диону 7a [4].

R		O	O
Br	N +	OMe		NH
O		NH2	N	R
6a−c			7a−c	O

a R = Ph; b R = 2-пиридинил; c R = 2-бензимидазолил

Интересно отметить, что соединение 7a является 4Н таутомером, тогда как близкое к нему соединение 3а существует в форме 3Н таутомера.

Аналогично, соединения 7b, c [5] получались из соответствующих хлорпроизводных 6b, c, синтез которых был описан ранее [6].

Показано, что основания 3а, b протонируются и алкилируются по атому азота N-4(5) [7]. Образующиеся при этом соли 2а–с или четвертичные соли 4а–е, обладающие достаточно активной метиленовой группой в β-положении к атомам азота хиназолинового цикла, способны вступать в конденсацию с альдегидами, образуя сильно окрашенные арилиденпроизводные 5a, b, 8a, b и 9a, b.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

233

	O	O
	NH	N
	+	N
	N
X	( )n	( )n
	N	N
8a n = 1, X = Cl; 8b n = 2, X = ClO4		9a n = 1; 9b n = 2

					R
		O			HN
			N	R	O	O2N
+					N
		N
X			(	)n	( )n
					O
4a−d					10: a R = H, n = 1
					b R = H, n = 2
					c R = Ph, n = 1
					d R = CH=CH2, n = 1

O

N

N

( )n

11a, b

При действии щелочи на водные растворы четвертичных солей 4a–d происходит раскрытие пиримидинового цикла с образованием соединений 10a–d [8].

Нитрование 1,2,3,5-тетрагидропирроло[1,2-a]хиназолин-5-он 3a и 2,3,4,6-тет- рагидро-1Н-пиридо[1,2-a]хиназолин-6-он 3b протекает однотипно и приводит к получению нитропроизводных 11a, b [7]. Иначе протекают процессы формилирования этих соединений в условиях реакции Вильсмейера. Так, из соединения 3b образуется таутомерное формилпроизводное 12a, b, c, а его пятичленный аналог 3а в тех же условиях дает 3-(1-диметиламинометилиден)-1,2,3,5-тетрагидро- пирроло[1,2-a]хиназолин-5-он 13 [7].

O		O		O
N	O	N H O			N H O
N	H	N	H	N	H
12a		12b		12c

234	Серия монографий InterBioScreen

O

N

N

N

13

Показано [2, 9], что производные 1,2,3,5-тетрагидропирроло[1,2-a]хиназолин- 5-онов 2a, c, 2,3,4,6-тетрагидро-1Н-пиридо[1,2-a]хиназолин-6-она 2b и 4,6,7,8-тет- рагидропирроло[1,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4-она проявляют высокий уровень нейротропной активности.

2. Изоиндолохиназолины

В качестве 1,4-диэлектрофильного реагента, родственного ω-галогеннитрилам 1а–с, можно рассматривать о-хлор(бром)метилбензонитрил 14а, b. В работе [10] было показано [10], что при взаимодействии 14a с эфирами антраниловой кислоты образуется 5,11-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-он 15.

N	O			O
		R1
+	O			5 N
			2	N
	NH2
Hal
				11
14a Hal = Cl				15
14b Hal = Br

Позднее было установлено, что не менее эффективно конденсация о-хлор- метилбензонитрила протекает и с антраниловой кислотой в ДМФА [11]. Соответствующие производные соединения 15 могут быть получены при использовании в аналогичной реакции 5-хлорантраниловой кислоты [12] и 2-бромметил-5-нитро- бензонитрила[13].

Используя вместо производных антраниловой кислоты тиофеновые аналоги (аминоэфиры Гевальда) можно получить по вышеуказанной схеме из 14a, b с высокими выходами производные 4,10-дигидротиено[3',2':5,6]пиримидо[2,1-a]изо- индол-4-она [14], также как исходя из 3-амино-2-карбетоксибензофуранов – 2,8-

дигидробенз[4',5']фуро[2',3':5,6]пиримидо[2,1-a]изоиндол-2-оны [15, 16]. 5,11-Дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-оны – слабые основания (они мо-

гут быть перекристаллизованы из уксусной кислоты без изменений) и образуют соли лишь с минеральными кислотами. При сплавлении с алкилирующими агентами (диметилсульфатом или этиловым эфиром п-толуолсульфокислоты) происходит образование четвертичных солей [17], строение которых было детально исследовано методом 1H ЯМР [18]. Четвертичные соли 16a–c показали высокий

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

235

уровень нейротропной активности [17] и в свое время предлагались как эффективные аналептики, но нестабильность лекарственной формы не позволила использовать их в клинической практике.

R	O	O		R1	R	O R1
	N	R	N	:B		N
	N	+				N
		N
		X
	15a, b		16a−c			17a, b
	15a R = H; 15b R = Cl;
	16a R = R1 = H, X = MeSO4;

16b R = H, R1 = H, Me, X = Cl, Br;

16c R = Cl, R1 = H, Me, X = Cl, Br;

17a R = H, R1 = H, Me; 17b R = Cl, R1 = H, Me

Действие щелочей или аммиака превращает бесцветные соли 16 в желтые основания изоиндольного ряда 17a, b. Наличие изоиндольного фрагмента у соединений 17 обьясняет активность положения 11 в реакциях электрофильного замещения. С производными 6-метил-5,6-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин- 5-онов 17a, b были проведены ацетилирование, бензоилирование, азосочетание, а также реакции с фенилизо(тио)цианатами и получены соответствующие продукты

[10, 12].

Квантово-химические исследования азоло- и азиноизоиндолов [19] также предсказывают, что именно изоиндольный фрагмент в их структуре определяет стабильность и реакционную способность этих соединений. Например известно, [20, 21], что изоиндолы, благодаря особенностям электронной структуры [22], легко вступают в весьма нехарактерное для ароматических систем [4+2]-цикло- присоединение. Как и следовало ожидать, соединение 17a оказалось также склонным к подобным реакциям [23, 24].

Изучение взаимодействия 6-метил-5,6-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин- 5-она 17a с N-фенилмалеинимидом показало, что структура конечного продукта существенным образом зависит от условий проведения реакции. Так, в этаноле было получено соединение 18 [25]. Строение выделенного аддукта определялась методом 1H ЯМР с помощью критериев, установленных нами ранее на примере взаимодействия малеинимидов с симметрично [26] и несимметрично [27] замещенными в пиррольном цикле изоиндольными системами. На основе этих данных (по характеру магнитного экранирования протонов Н4, Н5 и Н6) аддукту была приписана структура ендо-изомера 18S.

236	Серия монографий InterBioScreen

	O	H 6				O		H 6
N	H5				N		5
		N		O		H		O
O					O
								N
A		N	Б		A			Б
								N
	4 H					4 H
	18R					18S

По иному направлению протекают реакции 6-метил-5,6-дигидроизоиндоло- [2,1-a]хиназолин-5-она 17a с другими N-замещенными малеинимидами. На семи примерах (на основе данных ЯМР и РСА) было показано, что вместо продуктов циклоприсоединения образуются 2-{2-[(Е)-1R-2,5-диоксопирролидинилиден- метил]фенил}-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолины 19 [28, 29].

		O	R
	O		N
			O
		N
	N

19

Нами предложен новый путь к конденсированным хиназолонам 20, 21 на основе реакции хлоргидрата аминоизоиндола с 2-карбэтоксициклогексаноном [30]:

	O	OEt		O				O
H2N	N
		O						1	10
				5	N			12
	+					+			N
				N				N
			1						8
							8	5
				11
				20					21

Методом спектроскопии ЯМР с использованием лантаноидных сдвиг-реаген- тов (ЛСР) было установлено, что образующийся в больших количествах, хроматографически более подвижный изомер, имеющий менее высокую температуру плавления и большую растворимость в хлороформе, относится к ряду производных 1,2,3,4,10,12-гексагидроизоиндоло[1,2-b]хиназолин-12-она 21. Менее хромато-

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

237

графически подвижный и более высокоплавкий изомер имеет альтернативное строение, представляя собой 1,2,3,4,5,11-гексагидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин- 5-он 20 [31].

Проблема различения изомеров, продуктов конденсации β-кетоэфиров с α-аминоазагетероциклами, более полно обсуждена в статье [32] и обзоре [33].

Данные квантовохимических расчетов соединений 20, 21 показали, что у обоих изомеров наибольшая электронная плотность сосредоточена на атоме азота пиридинового типа и карбонильном атоме кислорода [13, 34]. Тем не менее, исследование их солей методом ИК спектроскопии показало, что если соединение 21 протонируется по атому азота N-5 (структура 23), то изомер 20 – по карбонильному кислороду (структура 22).

OH	O
N	N
+	+
N	N
Br	Br
22	23

При алкилировании соединения 21, независимо от природы алкилирующего агента и условий реакций, алкильный остаток присоединяется только к атому азота N-5. Изомер 20 взаимодействует с метиловым эфиром п-толуолсульфо- кислоты или диметилсульфатом как в растворителе, так и при сплавлении при температуре не выше 100ºС, образуя продукты О-метилирования 24.

OMe		O
N	>100°C	N
+		+
N		N
X		X
24		25

Нагревание О-метилпроизводных 24 при температуре 135–140°С приводит к образованиючетвертичныхсолей– продуктовN-алкилирования25. Такимобразом, происходит миграция алкильного остатка по типу перегруппировки Чэпмена.

Нагревание соли 24 с морфолином ведет к нуклеофильной замене метоксигруппы и образованию 4-(1,2,3,4-тетрагидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-ил)мор- фолина 26.

238	Серия монографий InterBioScreen

	O
OMe	N
N	N
+	N
N
X
24	26

При попытке провести реакцию дегидрирования соединения 20 путем сплавления с элементной серой или при кипячении с серой в ДМФА, вместо ожидаемого 5,11-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-она 15a, был выделен продукт изомеризации 21 [35, 36].

O	O		O
N		N S° + ДМФА	N
N	N		N
15a		20	21

Оптимальными условиями изомеризации следует считать 30–40 минутное кипячение эквивалентной смеси 1,2,3,4,5,11-гексагидроизоиндоло[2,1-a]хиназо- лин-5-она 20 и элементной серы в десятикратном мольном количестве ДМФА. Как было показано, перегруппировка ангулярных конденсированных изоиндольных систем в линейные имеет общий характер. Например, этим путем 5,11-дигидро- изоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-он 15a был изомеризован в труднодоступный линейный аналог 27 [20].

O	O
N S° + ДМФА	N
N	N
15a	27

Позже была отработана технология получения соединения 27 этим методом с выходом до 70% [37]. Аналогично, перегруппировкой 4,10-дигидротиено[3',2':5,6]- пиримидо[2,1-a]изоиндол-4-онов можно получить новые производные 4,6-ди- гидротиено[2',3':4,5]пиримидо[2,1-a]изоиндол-4-она [38]. Данные масс-спектро- метрического исследования соединений 15, 20, 21, 27 приведены в работе [39].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

239

S	S
N	N
N	N
28	29
S	S
N	N
N	N
30	31

Производные 15а, 20, 21, 27 при нагревании с пентасульфидом фосфора в сухом пиридине дают с высоким выходом соответствующие тионы 28–31 [34].

Тионы 28 и 29, как и соответствующие им кислородные аналоги, под влиянием элементной серы в растворе ДМФА перегруппировываются в изомерные соединения 30 и 31.

Тионы 28–31 легко алкилируются по атому серы, образуя четвертичные соли 32 и 33. Интересно отметить, что четвертичные соли типа 32 весьма неустойчивы и быстро разлагаются на воздухе [13].

S	S	Ts	−
N	+
	N
+	N
− N
Ts
32	33

Было показано [13], что нитрование 5,11-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин- 5-она 15a проходит по атому С8 бензольного кольца изоиндолиновой части молекулы с образованием 8-нитро-5,11-дигидроизоиндоло[2,1-a]хиназолин-5-она, который был также получен из антраниловой кислоты и 2-бромметил-5-нитро- бензонитрила.

Интересной и важной в плане получения биологически активных веществ реакцией является восстановление квазиароматических гетероциклических систем с помощью комплексных гидридов металлов, которое рассматривается как нуклеофильная атака гидридиона на наиболее электрофильный центр. Квазиароматические системы, у которых атом азота вносит лишь один электрон в совместную π-систему, восстанавливаются значительно легче бензоидных. Образование четвертичных солей еще более облегчает тенденцию к присоединению к ним нуклео-

240	Серия монографий InterBioScreen