Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Синтез пиррол-2-онов

Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю.

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевкого 410600, Саратов, ул. Астраханская, 83

Введение

Пиррол-2-оны по праву занимают особое место в современной органической химии в связи с их широким использованием в синтезе биологически активных веществ.

В последние годы наибольшее внимание уделяют исследованию пиррол- 2-онов и пиррол-3-онов, входящих в состав природных соединений и их аналогов

[1–13].

Структура пиррол-2-она присутствует в молекулах порфиринов [11, 14, 15], желчных пигментов [16–18], фикоцианобилина [19].

Пиррол-2-оновый фрагмент обнаружен в природных антибиотиках, таких как малономицин [21] и др. [20–22], алкалоидах [23–28] (компоненты Jatropha macrorrhiza [8, 26–27], мирабимиды A-D [7, 28], лилидин [13]). Эта структура входит в молекулы различных ферментов и антиметаболитов [2–4, 6, 30], ингибиторов РНК бактерии Bacillus megaterium (α-липомицина [12] и стрептолидигина [32]).

		+		H3N	+
		NH3 O			OH
				O
HO N	O	HN		HN O
					CO2H
H		O		O	O
лилидин				малономицин
		O
N	O	N	O O		O
	O	N		N
		мирабимид С			O

Структура пиррол-2-онов допускает возможность существования этих соединений в трех таутомерных формах A, B, C [33]:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

181

R		R		R
N	O	N	O	N	OH
R1		R1		R1
A		B		C
				3

Отмечено, что α-гидроксипирролы C существуют в таутомерной форме пирролонов с двойной связью в 3Н- (A) или 5Н- (B) положении [34–35]. Незамещенный 2-гидроксипиррол, его 3-алкил- и 3-ацетилпроизводные существуют преимущественно в виде 5Н-изомера B, что доказано на основе спектров ЯМР. Если же ацильные или эфирные заместители занимают положение 4, то преобладает 3Н-изомер 1.

В настоящем обзоре впервые систематизированы методы синтеза пиррол-2- онов, включая данные последних лет.

1. Синтезы на основе оксокислот и их производных

Метод получения пиррол-2-онов путем циклизации оксокарбоновых кислот и их производных, является наиболее известным [36].

Одним из первых представителей этого ряда гетероциклов является 1,4,5- трифенил-3Н-пиррол-2-он 2, синтезированный в 1892 г. из замещенной β-бензоил- пропионовой кислоты 1 [37, 38] (схема 1).

Схема 1

Ph O			Ph O		O
		H2O			PhNH2
Ph	OEt	Ph		OH	N Ph
					Ph
O		O
					Ph
1					2

5-Фенил-3Н-пиррол-2-он 4 получен обработкой спиртовым раствором аммиака β-бензоилпропионовой кислоты 3 при 100°С (схема 2). Выход целевого продукта 4 не превышает 10% [36, 37, 39].

Схема 2

O	NH3
	OH EtOH	N	O
O		H
3		4

182	Серия монографий InterBioScreen

Циклизация эфиров 3-метил-2-оксопента-3-еновой кислоты 5 под действием первичных аминов (схема 3) приводит к 3-аминозамещенным 5Н-пиррол-2-онам 6

[40, 41]:

Схема 3

O

O

OMe +	RNH	2			NH
			O		R
O
5
	O				H
			RNH2		N R
N	O			N	O
R				R
R = Me, Et, C6H11, CH2Ph, Ph				6

Замещенные пиррол-2-оны 8 получают по методу Фишера из диэтилацетилсукцината 7 кипячением в растворе аммиака в течение 10 часов при температуре 100°С (схема 4). Однако и в этом случае выход продукта не превышает 10–15% [42–48].

Схема 4

O O	NH3	HN	OEt H O	HN	OH
EtO			2
	OEt		O		O
		O		O
O
7					8

Замыкание цикла возможно при восстановлении производных β-кетоэфиров, циангидринов 9, или нагреванием эфира 3-замещенной оксокислоты 10 с аммиаком и первичными аминами. Реакция проходит через стадию образования аминоэфира, который при дальнейшем нагревании в спирте циклизуется в 4-карбэтокси- 3Н-пиррол-2-он 11 (схема 5) [33].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

183

Схема 5

OEt				OEt			R
O	R		H2
		CN		O	R		R2
R2			Ni			HN
	OH			R2	OH NH2
							O
	9
							R
O O	R			O		R2
			RNH2		OEt		OEt
		OEt		EtO		N
EtO							O
					R O	O
	O			HN
10							11
	R = Me, Et; R2 = Et, Pr			R2

Под действием уксусного ангидрида происходит превращение 4,7-дикето- каприловой кислоты 12 в непредельный γ-лактон 13, последний под действием ацетата аммония в уксусной кислоте рециклизуется в азотсодержащий гетероцикл

14 с выходом 21% [49, 50] (схема 6).

Схема 6

	OH	O	O
		O	NH
	O
		AcONH4
	O
	O	O	O
	12
		13	14

Удобным является метод, основанный на циклизации амидов оксокислот 15 в присутствии уксусного ангидрида при катализе хлорной кислотой [50–56] (схема 7). Однако следует отметить, что и этот метод позволяет получать Ν-фенил- 3Н-пиррол-2-оны 16 с выходом, не превышающим 25%. Реакция осложняется образованием перхлоратов иммония 17.

Схема 7

		O		R	+
				NH
	R NH	N			ClO−4
			R	N R
	O	Ac2O		+
		HClO4
O				17
15		16

184	Серия монографий InterBioScreen

4-Метил-5Н-пиррол-2-он 19 с выходом 41% синтезирован при восстановлении и карбонилировании амида непредельной кислоты 18 на родиевом катализаторе [57, 58] (схема 8).

Схема 8

O	H2	/CO HN

NH2	Rh
18	O
	19

1,5-Замещенный пиррол-2-он получен в результате внутримолекулярной циклизации производных транс-кротоновых кислот под действием порошка железа [59].

Много внимания в литературе уделено вопросам кольчато-цепного равновесия амидов 3-оксокарбоновых кислот [60–69]. Так как гидроксипирролидоны являются внутренними амидами оксокислот, показано, что кольчато-цепное равновесие в растворах Ν-замещенных амидов 4-оксоалкановых кислот 20–23 смещено в сторону циклической формы 23 (схема 9).

Схема 9

	O	O	O	O
	R	N R	N R	N R
		R	−H2O	R
	O NH		R
		HO
	R
	20	21	22	23

При длительном нагревании 5-метил-5-оксипирролидоны 21 отщепляют воду, образуя 5-метил-3Н-пиррол-2-оны 22 [70–72], существующие в таутомерной смеси с соединениями, имеющими экзоциклическую двойную связь.

Реакцией α-кетолов (α-ацетолов) с амидами α-цианоуксусной кислоты в присутствии этилата натрия в спирте получены 3-карбомоил-4,5,5-триметил-1-алкил- 5Н-пиррол-2-оны с выходом до 63–82% [73].

Взаимодействие этиловых эфиров 4-оксоалкановых кислот 24 с ароматическими аминами (анилин, п-толуидин) при проведении реакции в жестких условиях (ксилол, 120°С, 3 часа) и соотношении реагентов 1 : 3 протекает с образованием N-арил-5-алкил-пиррол-2-онов в виде 3Н-изомеров 25 с выходом 63–75% [74, 75] (схема 10).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

185

Схема 10

R	O	HN	Ar	N	Ar
	+ ArNH2	R	OEt	R		OEt
O	OEt		O			O
	24		D	O	E
			O
		−EtOH	N Ar +	N Ar
			R	R
			25	26

R = Me, Bu, i-Bu; Ar = Ph, C6H4Me

Одновременно с 3Н-формой в этих условиях получены N-арил-5-алкил-5Н- пиррол-2-оны 26 с выходом 10–35%.

В более мягких условиях (этанол, 70–75°С) реакция приводит к получению смеси продуктов с общим выходом, не превышающим 18%.

С целью получения N-незамещенных 3Н-пиррол-2-онов 28, этиловые эфиры 4-оксоалкановых кислот 27 обрабатывались аммиаком при соотношении реагентов

1 : 3 в автоклаве [76, 77] (схема 11).

Схема 11

NH3		O		O
+	100°C	R	NH2	NH	∆
R O	EtOH		O		−H2O
				OH
			R
O	OEt
27
		O	O	O
		N	NH	NH
		R	R	R
			28

R = Pr, C5H11, i-C5H11, C6H13, C7H15, C8H17

186	Серия монографий InterBioScreen

Показано, что аммонолиз этиловых эфиров оксокислот приводит к амидам 4-оксоалкановых кислот, которые выделены путем упаривания спиртовых растворов аминированных эфиров 4-оксокислот. Дальнейшая циклодегидратация амидов в пиррол-2-оны осуществляется путем перегонки в вакууме.

Взаимодействие 4-оксоалкановых кислот 29 с ацетатом аммония проводилось кипячением в среде ксилола или уксусного ангидрида. Целевые N-незамещенные пиррол-2-оны 30 с лучшими выходами (до 70%) получены при использовании уксусного ангидрида (схема 12).

Схема 12

R	O	O	O
	+ AcONH4	NH + R		NH2
29	OH	30 R	31	O
O

R = Pr, C5H11, i-C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, Ph

Использование ксилола позволяет получать пиррол-2-оны с выходом до 55%; одновременно, при использовании этого растворителя, выделены амиды 4-оксо-

кислот 31 (20%) [76].

2. Синтезы на основе соединений фуранового ряда

Взаимодействие кислородсодержащих гетероциклов, таких как фуран-2-оны с первичными аминами, представляет значительный интерес ввиду возможности получения таких продуктов, как амиды 4-оксоалкановых кислот и оксилактамов, являющихся кольчато-цепными изомерами. Показано [78], что оксилактамы образуются лишь в реакциях с метиламином, в то время как с другими аминами выделены ациклические продукты – амиды 4-оксокислот [79–88]. 5-Алкил(арил)- 3Н-фуран-2-оны (лактоны енолов γ-кетокарбоновых кислот) являются также удобными исходными реагентами в синтезе их N-содержащих гетероаналогов. Они реагируют с первичными ароматическими аминами (анилином, п-толуидином) в растворе ксилола при 120°С с образованием смесей 1-арил-5-алкил(арил)-3Н- пиррол-2-онов 32 и 1-арил-5-алкил(арил)-5Н-пиррол-2-онов 33 (схема 13). Целевые продукты выделены в основном в виде 3Н-изомеров 1,5-дизамещенных пиррол-2-онов (70–75%). Содержание 5Н-формы в реакционной смеси незначительно.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

187

Схема 13

				O		O
		120°C		N	Ar +	N	Ar
O				R	32	R	33
O + ArNH2					Ac2O
R
				O
		80°C
					O
			Ar	34
					HN Ar
R = C5H11, C6H13, C7H15, Ph
Ar = Ph, C6H4Me, C6H4-Br

Образующиеся амиды 34 подвергаются последовательно циклизации в таутомерные 1-арил-5-алкил(арил)-5-гидрокси-2-оксопирролидоны с дальнейшей дегидратацией и частичной изомеризацией 3Н-формы в более устойчивые 5Н-изомеры.

Целенаправленно амиды оксокислот получены в более мягких условиях, при проведении реакции в растворе бензола при 80°С, и сокращении времени контакта реагентов в два раза, дальнейшая их внутримолекулярная циклодегидратация проходит при кипячении в присутствии уксусного ангидрида [89–92].

5-Фенил-3Н-пиррол-2-он 36 с выходом до 65% получен рециклизацией кислородного гетероаналога 35 в абсолютном этаноле под действием аммиака [93], метиламина [78, 94, 95], анилина [96] (схема 14).

Схема 14

		RNH2
O	O	EtOH	N	O
			36 R
35
R = H, Me, Ph

Использование в качестве аминирующего агента ацетата аммония приводит к замещению гидроксильной группы в положении 3 и циклизации с образованием 3,4-дизамещенных пиррол-2-онов 37 [97] (схема 15).

188	Серия монографий InterBioScreen

Схема 15

O			O
HO	AcONH4 H2N		NH
O	N2, 120°C
EtO2C		EtO2C
			37

Этот же метод синтеза был распространен и на ряд 3Н-пиррол-2-онов 38, имеющих в положении С-3 фурфурилиденовый заместитель [93, 98] (схема 16).

Схема 16

O			O
O	NH3/EtOH		O
O			NH
Ar		38	Ar

Ar = Ph, C6H4Me, C6H4OMe, C6H4Cl

Бензилиден-3Н-пиррол-2-он 39 получен взаимодействием его кислородного гетероаналога с бензиламином [99] (схема 17).

Схема 17

	BnNH2	H	Ac2O
		N
O	O	O O	N	O
			R

39 (80−85%)

NH3

R = H, CH2Ph

Использование водно-спиртового раствора аммиака позволяет получить в одну стадию незамещенные по атому азота 3-арилиден-3Н-пиррол-2-оны с выхо-

дом до 85% [100].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

189

В случае получения N-замещенных арилиденовых 3H-пиррол-2-онов, имеющих ароматический заместитель при атоме азота, процесс протекает через образование амидов оксоалкановых кислот, которые циклизуются в присутствии водоотнимающих средств [100].

5-Арил-3-метил-3Н-фуран-2-он 40 под действием анилина в этаноле с хорошим выходом образует амид замещенной β-бензоилпропионовой кислоты, циклизация которого в 1,5-диарилзамещенный 3Н-пиррол-2-он 41 протекает при кипячении в уксусном ангидриде [101–104] (схема 18).

Схема 18

	Ar	R	R
O	NH2
R	EtOH OHN	O Ac2O Ar	N O
O +

40 Ar

R = H, Me

41

Ar = Ph, C6H3Cl-3,4

При рециклизации 4,5-дихлор-3-алкокси-5Н-фуран-2-оны 42 образуют N-цик- логексил-5Н-пиррол-2-оны. Последовательной обработкой азидом натрия первоначально получены 5-азидо-4-хлор-3-алкокси-фуран-2-оны 43, кипячение последних с избытком циклогексиламина позволяет получать N-циклогексил-3,4,5-замещен- ные пиррол-2-оны 44 [105–107] (схема 19).

Схема 19

R	O	R	NH2	Cl		O R
			O
O		O
	O	NaN3	O	HO	N	O
Cl		Cl	−NH3
	Cl		N N+ N
	42		43		44

5Н-Пиррол-2-он 46, имеющий в положении С-5 углеводный остаток, получен многостадийным синтезом из гликозилфурана 45, который на ключевой стадии обрабатывали азидом натрия в бензоле [108] (схема 20).

190	Серия монографий InterBioScreen