СТУДЕНТАМ - копия / ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

161

ляет более 40% от интервала между очередными дозами, что обеспечивает клиническую эффективность препарата более, чем в 80%.

В то же время в последние годы в большинстве стран мира значительно выросла резистентность пневмоккока к пенициллинам, котрая колеблется от 2-4% в России и Белоруссии до 35-40% в некоторых странах Западной Европы, Азии, США.

При этом в последние годы в Белоруссии значительно вырос удельный вес (> 60% в отдельных регионах) штаммов пневмококка, проявляющих лишь умеренную чувствительность к пенициллину, что вызывает определенные опасения. Успокаивает лишь тот факт, что при инфекциях дыхательных путей, вызванных устойчивыми пневмококками, бета-лактамы в целом также сохраняют свою клиническую эффективность.

Таблица 29 Этиотропная терапия пневмонии с учетом клинико-эпидемиологических

данных

	Клиниче-		Выбор терапии	Дополни-	Выбор те-	Альтернатив-
	ская	ситуа-		тельные	рапии	ная терапия
	ция			анамнести-
				ческие дан-
				ные/ наибо-
				лее
	1		2	3	4	5
	Внебольнич-		Пероральные ами-	Возраст млад-	Макролиды	Респираторные
	ная пневмония		нопенициллины	ше 25 лет	(азитроми-	торхинолоны (ле-
	нетяжелого		(амоксицииллин,		цин, кларит-	вофлоксацин,
	течения у лиц		амоксици-		ромицин,	моксифлоксацин)
	моложе 60 лет		лин/клавуланат)		спирамицин)	или
	без	сопутст-				Доксициклин
	вующей пато-
	логии
	Продолжение таблицы 29
	1		2	3	4	5

162

Внебольнич-

При лечении

боль-

Хронический

Цефалоспо-

Респираторные

ная пневмония

ного на дому:

перо-

бронхит

или

рины

II-III

фтохинолоны:

нетяжелого

ральные

бета-

курение

поколений

(левофлоксацин,

течения

у лиц

лактамы:

(цефуроксим,

моксифлоксацин)

старше

60

лет

амоксициллин

цефотаксим,

и/или с сопут-

амоксицил-

цефтриак-

ствующей

па-

лин/клавуланат це-

сон), или ин-

тологией

фуроксим аксетил

гибиторза-

щищенные

При госпитализации

аминопени-

в стационар: амино-

циллины

пенициллины,

це-

(амоксицил-

фалоспорины

I-III

лин/клавулан

поколений

ат, ампицил-

Парентерально

с

лин/сульбакт

последующим пере-

ам)

водом больного на

Эпидемия

Цефалоспо-

Ванкоми-

пероральные формы

гриппа

рины I-II по-

цин ±

рифампи-

препаратов (ступен-

колений

(це-

цин

чатая терапия)

фазолин,

це-

фуроксим)

Оксациллин

Клиндами-

цин

Пребывание в

Цефалоспо-

Аминопеницил-

домах преста-

рины

III

по-

лины

(ампицил-

релых

коления

±

лин,

амоксицил-

аминоглико-

лин/клавуланат)

зиды.

или

респиратор-

ные

фторхиноло-

ны

(левофлокса-

цин,

моксифлок-

сацин)

Карбапенемы

(имипенем, меро-

пенем)

ВИЧ-инфекция

Аминопени-

Цефалоспорины

(ранняя

ста-

циллины

III поколения

дия)

(ампицил-

лин,

амокси-

цил-

лин/клавулан

ат)

Цефуроксим

аксетил

Продолжение таблицы 29

АминогликоАминогликозиды зиды + анти- + ципрофлоксапсевдомонадцин, ные бетаЦипрофлоксацин

лактамы: ти- + антипсевдомокарциллин, надные бетапиперациллин, лактамы мезлоциллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам или карбапенем

163

1

2

3

4

5

Внебольнич-

Бета-лактамные ан-

Контакт

с

Макролиды

±

Респираторные

ная пневмония

тибиотики

паренте-

аэрозолями

рифампицин.

фторхинолоны

тяжелого тече-

рально (ингибитор-

воды,

пребы-

Фторхинолоны

(левофлоксацин,

ния независи-

защищенные

ами-

вание

в

по-

(включая

ци-

моксифлоксацин)

мо от возраста

нопенициллины или

мещениях

с

профлоксацин)

Карбапенемы

больных

цефалоспорины III-

кондиционе-

IV поколенй) + па-

рами или ув-

рентеральные

мак-

лажнителя-

ролиды или

респи-

ми, участие в

раторные

фторхи-

земляных

нолны

работах

Эпидемия

Цефалоспори-

Ванкоми-

гриппа

ны III

поколе-

цин ±

рифампи-

ния,

ингиби-

цин

торзащищен-

ные

аминопе-

нициллины

Аспирация

Амоксицил-

Цефалоспорины

Пародонтоз

лин/клавулана

III

поколения

т

+метронидазол

Клиндамицин

Пребывание

Цефалоспори-

Азтреонам,

в домах пре-

ны III

поколе-

Фторхинолоны

старелых

ния ±

аминог-

Карбапенемы

ликозиды.

Карбапенемы

Недавняя

те-

Ципрофлокса-

Аминогликозиды

рапия

анти-

цин

+ анти-

+ ципрофлокса-

биотиками

псевдомоназ-

цин

Структурные

ные

бета-

заболевания

лактамы

легких

(му-

ковисцидоз,

бронхоэкта-

зы)

Алкоголизм

Окончание таблицы 29

									164
1				2		3	4		5
						ВИЧ-инфекция	Ко-		Имипенем ± ами-
						(поздняя ста-	тримокса-		кацин
						дия	зол±	мино-
							циклин	или
							амикацин
							Противо-
							грибковые
							препараты
							(амфотере-
							цин В, фтор-
							цитозин)
Поздняя		госпи-				Enterobacteri-	Цефепим		Фторхинолоны
тальная		вентиля-				aceae,	(Цефтази-		Цефопреа-
торассоциирован-						Pseudomonas	дим, цефопе-		зон/сульбактам
ная	пневмония					spp.,	разон)+	ами-	(тикарцил-
развившаяся				у		S. aureus,	ногликозид		лин/клавуланат,
больных в ОИТР						Enterococcus	Имепенем+		пиперацил-
						spp	аминоглико-		лин/тазобактам)+
							зид		аминогликозид
									Ванкомицин

Пневмония, развившаяся при искусственной вентиляции менее 5-7 дней

Наиболее эффективными при этом являются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат. Следует помнить о том, что пневмококки не вырабатывают бета-лактамазы, поэтому по действию на пневмококки ингибиторзащищенные пенициллины не имеют преимущества перед амоксициллином.

В то же время амоксициллин является производным ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой. При приеме внутрь амоксициллин всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в 2–2,5 раза лучше ампициллина, его биодоступность (75–93%) не зависит от приема пищи. В результате создаются более высокие и более стабильные концентрации в крови.

Бета-лактамные препараты сохраняют высокую активность и в отношении другого респираторного патогена - H. Influenzae.

Эффективность беталактамных антибиотиков, являющихся средствами выбора при лечении инфекций, вызываемых H. influenzae, ограничивается продукцией этим микроорганизмом фермента беталактамазы (в среднем по Европе - 14,5% штаммов H. influenzae ), которая разрушает природные и полусинтетические пенициллины, частично цефалоспорины I

165

поколения и цефаклор, но при этом сохраняется высокая чувствительность к ингибиторозащищенным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат, ампициллин /сульбактам) и цефалоспоринам II-IV поколений.

Из антибиотиков группы цефалоспоринов наибольшее предпочтитение следует отдавать цефалоспоринам II–III поколений, особенно цефотаксиму, цефтриаксону, цефоперазону, которые превосходят цефазолин по активности против пневмококка, гемофильной палочки, грамотрицательной микрофлоры.

Цефтазидим обладает значительно меньшей антипневмоккоковой активностью, но имеет преимущество перед другими цефалоспоринами II–III поколений при синегнойной инфекции. Цефепим сочетает в себе высокую активность против пневмококков и грамотрицательной микрофлоры, особенно P.aeruginosa и Enterobacter spp. При этом все цефалоспорины не действуют на MRSA и энтерококки. Кроме того, прием пероральных форм цефалоспоринов III поколения не позволяет создать достаточно высокие концентрации в крови, что определяет их клиническую неэффективность при лечении инфекций дыхательных путей.

Таким образом, наиболее приемлемым препаратом из группы беталактамных антибиотиков при лечении внебольничной пневмонии у больных различных возрастных категорий при отсутствии факторов риска является амоксициллин или амоксициллин/клавуланат. В то же время при наличии факторов, указывающих на возмоную роль грамотрицательной флоры предпочтение должно отдаваться цефалоспоринами III поколения, в том числе препаратам, обладающим антисинегной активностью.

Вбольшинстве зарубежных рекомендаций препаратами выбора при лечении внебольничных пневмоний предлагаются макролиды, что определяется их природной активностью по отношению к основным типичным бактериальным патогенам (пневмококк, гемофильная палочка) и высокой активностью по отношению к внутриклеточным респираторным патогенам (хламидиям и микоплазмам). Это обосновывается в первую очередь ростом значимости атипичных патогенов в структуре внебольничных пневмоний. Помимо этого с фармакрокинетической точки зрения макролиды являются едва ли не идеальными препаратами для лечения инфекций дыхательных путей. Высокая липофильность макролидов обеспечивает их значительные концентрации в тканях и жидкостях респираторного тракта. Благодаря высокой способности к диффузии они лучше накапливаются в ткани легкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5 - 30 раз превышает сывороточную, также создаются и высокие концентрации макролидов внутри клетки.

Вто же время широкое использование макролидов в последние годы

вряде стран Западной Европы, Азии привело к значительному росту рези-

166

стетности к ним пневмококка (до 45 - 60%). Уровень резистентности пневмококка к макролидам В России не превышает 7%. В то же время в Белоруссии среди детей закрытых организованных коллективов частота резистеннтных штаммов пневмококка (включая 16 членные макролиды) достигает 26%.

Как отмечено выше, устойчивость пневмококков к макролидам определяется ферментативной модификацией мишени действия (метилированием рибосомальной РНК) или активным выведением препаратов из микробной клетки.

Впервом случае наблюдается полная перекрестная устойчивость между всеми макролидами, что имеет место в Белорусссии и ряде регионов Западной Европы, при втором - пневмококки проявляют устойчивость

к14- и 15-членным макролидам, при сохраненной чувствительности к 16членным и азалидам. В том случае, если резистентность к макролидам определяется модификацией мишени, преодолеть ее за счет увеличения дозы вводимого препарата невозможно, что и определяет ее клиническую неэффективность.

Всвязи с этим использование макролидов должно быть ограничено. Препараты целесообразно назначать при нетяжелой пневмонии у детей или пациентов молодого возраста, особенно при наличии признаков атипичного течения (табл. 30). В то же время при тяжелой пневмонии в качестве стартовой терапии назначение комбинации цефалоспоринов III поколения (или амоксициллин/клавуланат) и макролидов является оправданным, несмотря на сочетание бактерицидного и бактериостатического дествия на микробную клетку. По данным литературы, такой режим терапии сопровождается снижением летальности больных, что объясняется не только активностью комбинации препаратов по отношению к “типичным” и “атипичным” микроорганизмам, но и способностью макролидов уменьшать провоспалительный эффект бактериальных продуктов. Макролиды следует назначать также при аллергии к бета-лактамным антибиотикам

	Этиотропная терапия пневмоний у детей			Таблица 30
Возраст	Вероятный воз-	Клиниче-	Препараты вы-	Альтернатив-
	будитель	ская фор-	бора	ная терапия
		ма

								167
< 1 мес.	S. aureus,					Ампициллин,	Цефалоспорины
	K.pneumoniae,					(Ампицил-	III поколения +
	E.coli, S.pyogenes,					лин/сульбактам,	аминогликозид
	L. monocytogenes					амоксицил-	или ампициллин
	Вирусно	бактери-				лин/клавуланат)+	Ванкомицин+
	альные ассоциации					аминогликозид	аминогликозид
	(цитомегаловирус,						Имипенем
	вирус	простого					Ко-тримоксазол
	герпеса)
	Гр. Candida
	P.carini (редко)
От 1 мес.	РС-вирус		Типичная			Ампициллин	Цефалоспорины
до 6 мес.	Вирусы	гриппа,	(очаговая,			Амоксицил-	II-III	поколе-
	парагриппа и др.		сливная)		с	лин/клавуланат	ний+/- аминогли-
	Enterobacteriaceae		высокой				козид
	S. aureus,		температу-				Ванкомицин
	S.pneumoniae		рой				Клиндамицин
	H. influenzae
	C. trachomatis		При	нор-		Макролиды
			мальной
			температуре
			(диффузные
			изменения		в
			легких),	на-
			личии ваги-
			ноза у мате-
			ри
6 мес. - 6	S.pneumoniae		Нетяжелая			Амоксициллин	Амоксицил-
лет	H. influenzae		пневмония			Макролиды	лин/клавуланат
	M. pneumoniae						Цефуроксим аксе-
	C. pneumoniae						тил
			Тяжелая			Амоксицил-	Цефалоспорины
			пневмония			лин/клавуланат+	III-IV	поколений
						макролид	+аминогликозид
							Карбапенемы
7-15 лет	M. pneumoniae		Нетяжелая			Макролид	Амоксицил-
	C. pneumoniae		пневмония			Амоксициллин	лин/клавуланат
	S.pneumoniae						доксициклин
	H. influenzae		Тяжелая			Амоксицил-	Цефалоспорины
			пневмония			лин/клавуланат+	III-IV	поколений
						макролид	+аминогликозид
							Карбапенемы

В последние годы значительно увеличилось использование фторхинолонов при лечении больных тяжелой пневмонией. Что определяется их широкой представленностью в апечной сети и относительной дешевизной генериков. Несмотря на то, что фторхинолоны хорошо проникают в ткань легкого, накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме, они проявляют слабую природную антипневмокок-

168

ковую активностью. Использование ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин), оправдано в первую очередь при госпитальной пневмонии, где значительна этиологическая роль грамотрицательной флоры, стафилококка. Следует отметить, что у препаратов этой группы внутриклеточные концентрации превышают внеклеточные, что объясняет доказанную в клинических исследованиях эффективность перфлоксацина и ципрофлоксацина при пневмонии, вызываемой Legionella pneumоphila. При лечении тяжелой внебольничной пневмонии оправдано их назначение в комбинации с бета-лактамами. Потенциально перспективными являются новые, т.н. респираторные, фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающие повышенной антипневмококковой активностью и перекрывающие практически весь спектр возможных возбудителей пневмонии, в том числе и атипичных возбудителей. Учитывая это, респираторные хинолоны могут применться и в качестве монотерапии

Следует отметить, что до настоящего времени при лечении внебольничных пневмоний, у больных не имеющих факторов риска, используются некоторые препараты, применение которых является нерациональным. Примером чему может служить гентамицин, не обладающей достаточной активностью в отношении S.pneumoniae, Помимо этого, концентрация гентамицина в бронхах далеко не всегда достигается уровня МПК.

Нецелесообразно также использование и препаратов некоторых других групп, в частности, использование линкосамидов, обладающих узким спектром активности и бактериостатическим действием на пневмококк. Кроме того, линкосамиды, чаще чем антибиотики других групп способны провоцировать псевдомембранозный колит. Препараты данной группы должны рассматриваться как резервные при аллергии на бета-лактамы с предполагаемой пневмококковой, стафилококковой или анаэробной этиологией пневмонии.

Неоправдано также использование тетрациклинов и котримоксазола. В первую очередь из-за высокой резистентности к ним S.pneumoniae и H.influenzae, а также их высокой токсичности. Применение ко-тримоксазола является оправданным при лечении только пневмоцистных пневмоний. Доксициклин может использоваться при лечении нетяжелых атипичных пневмоний в случае непереносимости макролидов.

Еще одним заблуждением при лечении пневмоний является распространнное среди клиницистов мнение, что при парентеральном ввведении

препарат действует эффективнее. Многочисленными исследованиями и клиническим опытом доказано, что при приеме внутрь современные антибиотики создают достаточно высокие концентрации во всех тканях и органах, многократно перекрывая минимальные подавляющие концентрации для основных патогенов. Большая часть внебольничных пневмоний не нуждается ни в госпитализации, ни в парентеральном использовании антибиотиков. У госпитализированных больных с нетяжелой пневмонией наи-

169

более рационален выбор антибиотиков, выпускаемых в формах для парентерального и перорального введения, что дает возможность проведения ступенчатой (step-down) терапии при улучшении состояния пациента. Показаниями к парентеральной терапии являются: тяжелая пневмония, нарушение сознания, нарушение глотательного рефлекса, функциональные или анатомические причины нарушенного всасывания (D.L.Kaiser, B.D.Harrison al. 1989). В большинстве случаев перевод больного с парентерального введения препарата на пероральный прием возможен уже на 2–4- й день лечения. Если больной получал антибиотик, не имеющий аналога для перорального приема, его можно заменить препаратом сходного спектра действия. – «последовательная терапия». Например, больным, получавшим инъекции цефтриаксона, цефтазидима, имипинема или пиперациллина/тазобактама, перорально могут быть назначены цефуроксим или респираторные фторхинолоны. Для ступенчатой терапии чаще используют макролиды, фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим (табл. 31).

Таблица 31 Дозы антимикробных препаратов для лечения пневмоний

Препарат	Доза			Доза		для	Препарат		Доза	для	Доза для
для парен-	для			детей			для	перо-	взрослых		детей
терального	взрос-			старше		1	рального				старше 1
введения	лых			мес			приема				мес
1	2			3			4		5		6
Ампициллин	1,0	-2,0	г	50-100			Амоксициллин		0,5–1 г 3 раза		30-60
	в/в, в/м 4			мг/кг/сутки в					в сутки		мг/кг/сут
	раза в су-			4	введения						в 3 прие-
	тки			в/в, в/м							ма
Амоксицил-	1,2 г 3-4			40-60			Амоксицил-		0,625 г 3 раза		40-60
лин/клавулана	раза в су-			мг/кг/сут в 3			лин/клавулана		в сутки		мг/кг/сут
т,	тки в/в			введения			т				в 3 прие-
											ма
Цефазолин	1,0-2,0 г 3			50-100			цефалексин		0,5-1,0 г 4		45
	раза в су-			мг/кг/сутки в					раза в сутки		мг/кг/сут
	тки	в/в,		3	введения						в 3 прие-
	в/м			в/в, в/м							ма
Цефуроксим	0,5	г	2	50-100			Цефуроксим		0,5 г 2 раза в		30-40
	раза в су-			мг/кг/сут в 3-			аксетил		сутки		мг/кг/сут
	тки	в/в,		4	введения						в 2 прие-
	в/м			в/в, в/м							ма
Цефтазидим	1,0–2,0		г	30-100			Альтернативных		пероральных		форм не
	3 раза		в	мг/кг/сут в 2-			существует
	сутки в/в,			3	введения
	в/м			в/в, в/м
Цефотаксим	1,0-2,0		г	50-100			Цефуроксим		0,5 г 2 раза в		30-40
	3-4 раза в			мг/кг/сутки в			аксетил		сутки		мг/кг/сут

170

сутки в/в,

2-3

введения

в

2

прие-

в/м

в/в, в/м

ма

Цефтриаксон

1,0-2,0 г 1

20-75

Цефуроксим

0,5 г 2 раза в

30-40

раза в су-

мг/кг/сутки

аксетил

сутки

мг/кг/сут

тки

в/в,

в 1-2 введе-

в

2

прие-

в/м

ния в/в, в/м

ма

Цефепим

1–2

г

2

Старше 2 мес

Альтернативных

пероральных

форм

не

раза в су-

- 50 мг/кг/сут

существует.

тки в/в

в 3

введения

Препараты назначаются только при тяже-

в/в

лых формах пневмонии

Имипенем

0,5–1

г

3

60 мг/кг/сут в

раза в су-

3-4

введения

тки в/в

в/в

Меропенем

0,5–1

г

3

Старше 3 мес

раза в су-

60 мг/кг/день

тки в/в

в 3

введения

в/в

Продолжение таблицы 31

1

2

3

4

5

6

Эритромицин

0,5-1,0 г 4

40-50

Эритромицин

0,25-0,5

4

40-50

раза в су-

мг/кг/сут в 3-

раза в сутки

мг/кг/сут

тки в/в

4

введения

в

3-4

в/в

приема

Кларитроми-

500 мг

2

-

Кларитроми-

0,5 г 2 раза в

Старше

6

цин

раза в су-

цин

сутки

мес

15

тки в/в

мг/кг/сут

в

2

прие-

ма

Спирамицин

1,5–3 млн

-

Спирамицин

3 млн МЕ 2-3

150

тыс

3 раза

в

раза в сутки,

МЕ/кг/сут

сутки в/в

в

2

прие-

ма

Парентеральная форма не внедрена в кли-

Азитромицин

0,5 г 1 раза в

10

ническую практику

сутки –3

дня

мг/кг/сут

или 0,5 г

в

1

раз

в

первый день,

день 3 дня

затем по 0,25

или в 1-й

г 1 раз в су-

день

10

тки в течение

мг/кг/сут,

4-х дней

2-5 дни по

5

мг/кг/сут

Гентамицин

3-5 мг/кг/сут в 1-2 введе-

Альтернативных

пероральных

форм

не

ния в/в, в/м

существует

Нетилмицин

4-7,5 мг/кг/сут в 1-2 вве-

дения в/в, в/м