СТУДЕНТАМ - копия / ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

51

В основе патогенеза шигеллеза лежит способность бактерий к внутриклеточной инвазии. Как установлено в последние годы, взаимодействие шигелл со слизистой оболочкой кишечника начинается с прикрепления микроорганизмов к клеткам эпителия, обусловленного вначале адсорбцией, затем адгезией, осуществляемой с помощью пилей (рис. 2). Способность к адгезии определена генетически наличием у шигелл крупномолекулярной плазмиды 220 КБ; которая кодирует «фенотип инвазии». Эта плазмида, так называемая «плазмида вирулентности» содержит в своей ДНК определенные локусы, которые называют «островками патогенно-

сти»- pathogenicity islands (PAI). У шигелл их описано 4 (Iра-A, Iра-B, Iра- C, Iра-D). Эти островки патогенности и определяют способность шигелл к проникновению в эпителиальную клетку и, кроме того, способны вызывать апоптоз макрофагов. Транспорт белков Iра-B, Iра-C, Iра-D внутрь эукариотической клеток осуществляет специальная система секреции, относящаяся к III типу. Перечисленные белки вызывают интенсивную полимеризацию актина внутри М-клетки, расположенных в слизистой толстого кишечника, которая приводит к формированию псевдоподий, охватывающих бактериальную клетку, и вакуоли. Шигеллы не вызывают выраженного повреждения М-клеток, быстро мигрируют в подслизистый слой, где подвергаются фагоцитозу мононуклеарными фагоцитами, с последующим их апоптозом.

Рис. 2. Схема процесса инвазии при шигеллезе (P.J.Sansonetti, 2001).

В результате чего микроорганизмы вновь высвобождаются в подслизистый слой и могут проникать в интактные клетки слизистой толстого кишечника через их базолатеральные мембраны. Однако развитие клинических проявлений шигеллеза, в частности язвенно-геморрагического колита, по мнению P.J.Sansonetti (2000), связано не с непосредственно процессом инвазии шигелл, а с последующим интенсивным синтезом инфицированными колоноцитами ИЛ-8, ТNFα, миграцией нейтрофилов и развитием мощной воспалительной реакции в очаге инфекции.

Клиника

Инкубационный период составляет 1-7 (в среднем 2-3) дней, но может сокращаться до 2-12 ч. По клиническому течению шигеллез подразделяют на острую и хроническую формы. Острый шигеллез длится от нескольких дней до 3 месяцев; заболевание, протекающее более 3 месяцев, расценивается как хроническая форма. Возможно также шигеллезное бактерионосительство.

По характеру признаков, свидетельствующих о преобладающем поражении того или иного отдела кишечника, острый шигеллез включает

52

следующие клинические варианты болезни: колитический, гастроэнтероколитический, гастроэнтеритический (табл. 14).

Таблица 14 Классификация шигеллеза (В.И.Покровский, Н.Д.Ющук, 1994)

Форма		Клинический	Тяжесть течения		Особенности		Этиология
		вариант			течения
Острая ди-		Колитический	Легкое;	среднетяже-	Стертое,	за-	Шигеллы любо-
зентерия			лое; тяжелое.		тяжное		го из	перечис-
		Гастроэнтеро-	Легкое;	средне-			ленных	видов:
		колитический	тяжелое	с обезвожи-			Зонне,	Флексне-
			ванием I-II степени;				ра, Бойда, Гри-
			тяжелое с обезвожи-				горьева-Шиги,
			ванием III-IV степени				Ларджа-Сакса,
							Штутцера-
		Гастроэнтери-	Легкое;	среднетяже-			Шмитца
		тический	лое с обезвоживанием
			I-II степени; тяжелое с
			обезвоживанием III-
			IV степени
Хрониче-					Рецидивирую-
ская дизен-					щее,	непре-
терия					рывное
Шигеллез-					Субклиниче-
ное	бакте-				ское, реконва-
рио	носи-				лесцентное
тельство

По тяжести течения колитический вариант дизентерии подразделяется на легкую, средней тяжести и тяжелую; гастроэнтероколитический и гастроэнтеритический - на легкую, средней тяжести с обезвоживанием I-II степени и тяжелую с обезвоживанием III-IV степени.

Острый шигеллез может иметь затяжное или стертое течение. Особенности течения болезни обусловлены видом возбудителя, состоянием макроорганизма и зависят от характера и срока начала лечения. Наиболее характерным для шигеллеза является колитический вариант, который встречается наиболее часто. У больных возникают схваткообразные боли внизу живота, преимущественно в левой подвздошной области. Одновременно с болью или несколько позже появляются позывы к дефекации. Стул первоначально каловый, постепенно объем каловых масс уменьшается и они становятся скудными, появляется примесь слизи и крови, но частота дефекаций нарастает. Дефекация сопровождается болезненными тенезмами - ложными позывами к дефекации. Ректороманоскопически выявляются признаки выраженного катарального воспаления, на фоне которого нередко видны очаговые изменения: геморрагии, эрозии или язвы.

53

При гастроэнтероколитическом варианте в начальном периоде болезни обычно доминируют симптомы общей интоксикации и явления гастроэнтерита (тошнота, повторная, часто многократная рвота, обильный водянистый стул), что напоминает клинику пищевой токсикоинфекции. Затем на первый план выступает клиника энтероколита.

Гастроэнтеритический вариант очень близок по течению начальному периоду гастроэнтероколитического варианта. Отличие заключается в том, что доминирования энтероколита в более поздние сроки болезни не наблюдается, а изменения толстой кишки, выявляемые при ректороманоскопии, менее выражены. Ведущими являются клинический симптом гастроэнтерита и признаки обезвоживания.

Диагностика

Диагноз дизентерии выставляется на основании анализа клиникоэпидемиологических данных, а также учета результатов лабораторных и инструментальных исследований. Клинически диагноз дизентерии может быть установлен только в случаях колитического варианта течения болезни, основными симптомами которого являются острое начало с появлением схваткообразной боли в левой подвздошной области и скудного стула с примесью большого количества свободно лежащей слизи с прожилками крови, наличие ложных позывов, тенезмов, а также уплотненной болезненной сигмовидной кишки, повышенной температуры тела до 38-39°С и других признаков общей интоксикации.Имеет значение уплотнение и умеренная болезненность сигмовидной кишки. Для уточнения диагноза в неподтвержденных лабораторными данными случаях целесообразно прибегать к ректороманоскопии, при которой обычно выявляется катаральное воспаление слизистой оболочки дистального отдела кишечника. В отдельных случаях обнаруживаются единичные геморрагии и эрозии. Наиболее достоверным и распространенным методом лабораторного подтверждения диагноза дизентерии является выделение копрокультуры шигелл. При дизентерии, вызванной шигеллами Григорьева-Шиги, имеет значение выделение гемокультуры. В случаях гастроэнтеритов предположительно дизентерийной этиологии целесообразно бактериологическое исследование промывных вод желудка.

Забор материала для бактериологического исследования следует производить до начала этиотропного лечения, помня при этом, что частота положительных результатов зависит от кратности проведенных анализов и сроков обследования больных.

Диагноз может быть подтвержден также серологическими методами. Из них наиболее широко используется на практике РНГА со стандартными эритроцитарными диагностикумами. Диагностическим считается ее положительный результат при условии нарастания титра антител в 4 раза при повторном исследовании с интервалом в 7-10 дней. В последние годы стали использовать такие высокочувствительные серологические методы оп-

54

ределения антител и антигенов, как иммуноферментный анализ (ИФА), реакция коагглютинации (РКА). Возможно применение с целью нахождения и определения концентрации антигенов в крови и моче больных таких известных методов как РАГА (реакция агрегатгемаглютинации) и РСК.

Лечение

Сегодня очевиден тот факт, что степень антибактериальной резистентности несомнено является составной частью биологической характеристики возбудителей. В первые годы использования химиотерапевтических средств для лечения больных дизентерией (40-50-е годы ХХ века) высказывались предположения о том, что посредством этих лекарств можно будет не только решить проблему купирующей терапии, но и добиться стерилизующего эффекта при данной патологии. И хотя вскоре надежды на стерилизующую этиотропную терапию не оправдались, клинический эффект химиотерапии больных дизентерией, особенно при тяжелых формах болезни, оказался настолько значительным, что использование антибиотиков стало традиционным. Однако продолжительность и многократность курсов химиотерапии без учета формы заболевания, постоянные попытки поисков новых препаратов, отношение к антибактериальным препаратам как к своего рода панацее, не имеющей предела активности, применение новых комбинаций средств, в том числе и мощных антибиотиков широкого спектра действия, шаблонное их применение создало серьезные проблемы в терапии шигеллезов. Проведенные исследования по чувствительности к антибактериальным препаратам (левомицетину, тетрациклину, неомицину, ампициллину, фуразолидону и др.) штаммов шигелл в 70-80-х годах ХХ века, уже позволили установить, что имеет место постепенный рост числа резистентных штаммов к терапевтическим концентрациям фуразолидона и энтеросептола. Так, в 1970 -1974 годах от 1 и 6% штаммов шигелл Зонне были резистентны соответственно к фуразолидону и энтеросептолу, а в 1979 - 1980 годах указанные показатели уже равнялись 21 и 39%.

Обращают на себя внимание значительные колебания уровня резистентности шигелл в зависимости от серовара и географического региона выделенных штаммов. Так, среди микроорганизмов, выделенных в ГонгКонге в период с 1986 по 1995 гг. наблюдался рост резистентности S. flexneri к ампициллину (от 56,9 до 89,4%), ингибиторзащищенным пенициллинам (от 50,8 до 88,3%), налидиксовой кислоте (от 0 до 59,6%), ципрофлоксацину (от 0 до 2,1%), триметоприму (от 16,9 до 90,4%). При этом S. sonnei проявляла значительно меньшую резистентность к большинству из отмеченных препаратов. Чувствительность к ампициллину (35,6 -36,4%), амоксициллин/клавулановой кислоте (23,5 - 30,3%), хлорамфениколу (15,2 - 35,3%) оставалась почти неизменной на протяжении 10 лет. Но при этом отмечен ощутимый рост числа устойчивых штаммов к таким препаратам как, налидиксовая кислота (0 - 53,4%), триметоприм (35,3 - 60,6%). В то же

55

время все штаммы шигелл, выделенные в Танзании, Пакистане и ряде других стран были в 100% случаев чувствительны к цефалоспоринам III поколения, налидиксовой кислоте и ципрофлоксацину. Резистентность же к ампициллину (16 - 97%), хлорамфениколу (14-73%), триметоприму (2497%), тетрациклину (62 - 100%) колебалась в очень широких пределах. Следует обратить внимание, что распространение резистентности к отдельным препаратам, как правило, сопровождается появлением и распространением полирезистентных штаммов как среди S.sonnei так и среди S.flexneri. При этом установлено, что резистентность к ампициллину в 3079% случаев сочетается с резистентностью к хлорамфениколу, тетрациклину, сульфаниламидам. В последние годы появились данные о выделении энтеробактерий, проявляющих устойчивость к фторхинолонам, в частности к ципрофлоксацину, хотя число таких штаммов не превышает 2,5%.

В лечении больных шигеллезом необходимо руководствоваться кли- нико-эпидемиологическими данными, что и явилось основой для разработки нами алгоритма этиотропной терапии заболевания (рис. 3). Согласно предложенному алгоритму при определении показаний к назначению антимикробных средств основное значение имеет клиническая форма заболевания (наличие гемоколита). Для выбора препарата основное значение имеют микробиологические (результаты мониторинга резистентности шигелл), эпидемиологические данные и возраст больного. При этом при спорадических случаях заболевания целесообразно использование препаратов, к которым чувствительны оба вида шигелл. В настоящее время в качестве препарата выбора может быть рекомендован ципрофлоксацин у взрослых и налидиксовая кислота или цефалоспорины III поколения у детей.

56

Острая дизентерия

Гастроэнтеритическая, колитическая, легкая и среднетяжелая формы без гемоколита

Гастроэнтероколитическая, колитическая

лекая, среднетяжелая и тяжлая формы с

Спорадические слу-				Вспышки
чаи
		Эмпирич.				С учетом чув-
		терапия				ствти

Дети	Взрослые
Взрослые	Дети

Антибиотики не показаны

		Налиди-			Ципро-			Налидик-
		ксовая ки-			флокса-цин,			совая кисло-
		слота (ста			налидиксо-			та (ста
		рше 2-х лет),			вая кислота			рше 2-х лет),
		цефалоспо-						цефалоспо-
		рины III по-						рины III по-
		коления						коления

Ампицил-лин, котри-моксазол, фуразолидон, налидиксовая кислота, ци- профлок-сацин

Рис. 3. Алгоритм антибактериальной терапии шигеллезов

57

При вспышках заболевания, где основным этиологическим агентом, как показали проведенные исследования, является S.sonnei, может использоваться гораздо более широкий арсенал средств. При этом, как правило, в назначении препарата можно ориентироваться на чувствительность клинического изолята, вызвавшего заболевание, с учетом частоты и характера побочных реакций. Это особенно важно при лечении больных с гемоколитом, нуждающихся в проведении этиотропной терапии. При наличии у больного симптомов инвазивной диареи допускается постановка клинического диагноза дизентерии. Однако следует учитывать, что шигеллы являются не единственным этиологическим агентом инфекционных заболеваний, сопровождающихся поражением толстого кишечника. Данное обстоятельство имеет особое значение при постановке диагноза у детей, в связи с возможностью эшерихиоза, вызванного энтерогеморрагическими кишечными палочками О157. При этом следует учитывать, что при данном заболевании эффективность этиотропной терапии в настоящее время не доказана. При этом активно использующиеся в клинической практике при лечении больных шигеллезом препараты, такие как ко-тримоксазол и фуразолидон, способствуют высвобождению шигоподобного токсина E.coli, являющегося причиной такого грозного осложнения при эшерихиозе, как ге- молитико-уремический синдром. Учитывая это обстоятельство, а также установленную нами низкую клиническую эффективность ко-тримоксазола и фуразолидона, данные препараты можно применять лишь при лечении больных с точно установленным возбудителем заболевания и высокой его чувствительностью к данным препаратам.

В связи с этим для эмпирической терапии шигеллезов при наличии показаний к проведению антибактериальной терапии целесообразно использовать фторхинолоны (ципрофлоксацин по 500 мг. внутрь 2 раза в сутки в течение 3-5 дней). Для лечения детей старше 2-х лет можно использовать налидиксовую кислоту в дозе 5 мг/кг. в сутки. При лечении детей более младшего возраста возможно использование цефалоспоринов III поколения (цефотаксим 50 мг/ кг в сутки в 2-3 введения, цефтриаксон 50 мг/кг. в сутки в 1-2 введения). Длительность терапии составляет 3-5 дней. Во время вспышек, причиной которых чаще всего является S.sonnei, после определения чувствительности возможно применение и ампициллина, и фуразолидона и др. препаратов при наличии к ним чувствительности у микроорганизма, явившегося причиной вспышки.

Кроме использования в лечении больных шигеллезами фторхинолонов, имеются убедительные исследования, показавшие возможность применения азитромицина и в лечении больных шигиллезами. Так, результаты двойного слепого исследования в Бангладеш, показали, что клиническая эффективность азитромицина составила 82%, ципрофлоксацина - 89%, бактериологическая - 94% и 100%, соответственно. Различия были статистически недостоверны. Необходимо отметить, что из 70 шигелл все были

58

чувствительны к азитромицину и ципрофлоксацину, но только 20% были чувствительны к ко-тримоксазолу, 27% - к ампициллину и 47% - к нали-

диксовой кислоте (Khan W.A., Seas C., Dhar U. et al., 1996). Это указывает на возможность применения азитромицина в лечении больных шигеллезами, причем в педиатрии данный препарат может быть препаратом выбора. Необходимо отметить, что назначение антибиотиков показано при тяжелых гастро - и энтероколитических формах шигеллезов, а также при легких и тяжелых формах заболеваний, сопровождающихся гемоколитом.

Назначение антибактериальных препаратов бактериовыделителям шигелл абсолютно противопоказано, так как влечет за собой отрицательный эффект: развивается дисбактериоз, снижается иммунобиологическая реактивность организма, задерживаются сроки выздоровления, эррадикации возбудителя.

Если в клинической картине болезни преобладают симптомы гастроэнтерита, назначение антибактериальных препаратов нецелесообразно: достаточная патогенетическая терапия позволяет обеспечить полный терапевтический эффект, а применение антибиотиков ведет к задержке клинического выздоровления и бактериологической санации организма.

Патогенетическая терапия при шигеллезах проводится по тем же принципам как и при лечении больных сальмонеллезом.

Больных, перенесших дизентерию, выписывают после клинического выздоровления. Все лица из декретированной группы выписываются после однократного отрицательного бактериологического посева. При хронической дизентерии выписка производится после стихания обострения, исчезновения токсикоза, стойкой (в течение 10 дней) нормализации стула и отрицательного результата однократного бактериологического обследования, проводимого не ранее чем через 2 дня по окончании лечения.

Больные подлежат диспансерному наблюдению сроком от 3 до 6 месяцев. За лицами, находившимися в контакте с больными дизентерией, устанавливается медицинское наблюдение в течение 7 дней. При выявлении больного дизентерией в организованном коллективе, контактные с ним лица подвергаются контрольному бактериологическому исследованию. Химиопрофилактика у контактных с больным лиц не проводится.

Профилактика

Основой профилактики являются санитарно-гигиенические мероприятия, направленные на контроль за системой водоснабжения, общественным питанием, а также выявление, изоляция и лечение больных и бактерионосителей. Для предупреждения распространения шигеллеза за лицами, находившимися в контакте с больным, устанавливается медицинское наблюдение в течение 7 суток и берется бактериологический посев кала. Специфическая профилактика не разработана.

59

1.1.4. Эшерихиозы

Определение

Механизм патогенности диареегенных Е.coli сопряжен с рядом их биологических свойств, с учетом которых патогенные эшерихии классифицированы на 5 категорий: энтеротоксигенные (ЭТКП), энтероинвазивные (ЭИКП), энтеропатогенные (ЭПКП), энтерогеморрагические (ЭГКП) и энтероаггрегативные кишечные палочки (ЭАггКП). Эшерихиоз, обусловленный энтеротоксигенными штаммами - это острая кишечная инфекция холероподобного течения, протекающая с поражением тонкой кишки без выраженного синдрома интоксикации, получившая название диареи путешественников.

Этиология

Возбудители эшерихиоза относятся к виду Escherichia coli, роду Escherichia, семейству Enterobacteriaceae, представляют собой грамотрицательные подвижные и неподвижные палочки (0,5-0,8х1,5-3,0 мкм.), что связано с наличием или отсутствием у них перитрихиально расположенных жгутиков.

Эпидемиология

Наиболее частым источником инфекции являются больные стертыми формами эшерихиозов, меньшее значение придается реконвалесцентам и носителям. Значимость последних резко возрастает, если они имеют отношение к приготовлению и реализации продуктов. Эшерихиозы относятся к заболеваниям с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Ведущим является пищевой путь передачи. Нередко заражение происходит при употребление инфицированного молока и молочных продуктов.

Вторым по значимости является водный путь передачи. Для некоторых штаммов, в частности 0124 возможен контактно-бытовой путь распространения заболевания, в связи с этим в детских коллективах распространение инфекции может происходить через загрязненные предметы ухода, игрушки, через руки больных матерей и персонала. Спорадические и даже эпидемические вспышки в основном вызывают ЭИКП и ЭГКП. Однако контагиозность их значительно меньшая, чем при шигеллезе. Заболевания, вызванные ЭТКП, встречаются в основном в регионах с жарким влажным климатом и чаще среди детей до 2-х лет. Выделение возбудителя больными обычно не превышает 7 - 10 дней, затягиваясь в отдельных случаях до 3 недель.

Патогенез

Разрушение эшерихий в кишечнике приводит к высвобождению эндотоксина липополисахаридной природы, что обуславливает общеинтоксикационный синдром.

Энтеротоксигенные кишечные палочки (ЭТКП – О6, О8, 015, О20, О25, О27, О63, О78, О115, О148, О159 и др) вырабатывают энтеротоксин (подобный

60

холерогену), фактор колонизации (с помощью которого осуществляют прикрепление и колонизацию эпителия слизистой оболочки тонкой кишки) и вызывают холероподобные заболевания у детей и взрослых. Заражающая доза ЭТКП – 108 - 1010 микробных клеток. Действие энтеротоксина главным образом проявляется в проксимальном отделе тонкой кишки, в результате чего активно секретируется жидкость с низким содержанием белка и большим количеством электролитов, которая не успевает реабсорбироваться в толстой кишке и развивается водянистая диарея.

Патологическое действие энтероинвазивных кишечных палочек (ЭИКП- О124 и О151) заключается во внедрение возбудителя в эпителиальные клетки толстой кишки, что приводит к воспалению и образованию эрозий кишечной стенки, появлению в испражнениях больных слизи, примеси крови и полиморфноядерных лейкоцитов. В результате повреждения эпителия в кровь пациентов всасываются эндотоксины бактерий. ЭИКП не продуцируют экзотоксины, заражающая доза - 5-105 микробных клеток.

Патогенез заболеваний, вызванных энтеропатогенными бактериями (ЭПКП) остается полностью не изученным. ЭПКП вызывают колиэнтериты у детей, заражающая доза – 105-1010 микробных клеток.

При заражении энтерогеморрагическими кишечными палочками (ЭГКП) развивается дизентериеподобное заболевание. ЭГКП (Е.coli О157:Н7 и другие) продуцируют SLT (Shiga-like toxin), вызывающий разрушение клеток эндотелия мелких кровеносных сосудов кишечной стенки, преимущественно в проксимальных отделах толстой кишки. Образующиеся сгустки крови и выпадение фибрина приводят к нарушению кровоснабжения кишки, появлению крови в стуле, развивается ишемия кишечной стенки вплоть до некроза. У ряда пациентов наблюдается тяжелое осложнение в виде гемолитического уремического синдрома.

Энтероаггрегативные кишечные палочки (ЭАггКП) обладают способностью вызывать заболевания главным образом у лиц с ослабленной системой иммунитета. Они обладают способностью колонизировать эпителий тонкой кишки. Вызванные ими заболевания у взрослых и детей протекают легко, но длительно, что связано с прочным закреплением бактерий на поверхности эпителиальных клеток.

Клиника

Инкубационный период составляет 16-72 ч. Как правило, заболевание начинается остро. Больные ощущают общую слабость, появляется головокружение, возникают разлитые боли в животе схваткообразного характера. Живот вздут, при пальпации малоболезненный, определяется сильное урчание. Температура тела нормальная или субфебрильная. У всех больных появляется частый, жидкий, обильный стул, который быстро становится бескаловым, водянистым, без зловонного запаха. Некоторых больных беспокоит тошнота и повторная рвота вначале съеденной пищей, затем мутной белесоватой жидкостью. Заболевание может иметь как лег-