Противогрибковые средства.

Противогрибковые, синонимы: противомикозные, антифунгальные средства, применяются для лечения больного с поражениями патогенными грибками. Грибковые инфекции по их локализации могут быть местными, глубокими, когда мицеллий прорастает в различные внутренние органы. А когда грибок прорывается в кровеносное русло, подобную разновидность глубокого микоза обозначают как системный или грибковый сепсис.

При лечении больных с грибковыми поражениями любой локализации следует сочетать местную и системную противогрибковую химиотерапию. Нужно помнить, что у грибков имеется мицеллий и спорангий, с помощью которых этот паразит способен размножаться. Поэтому, уничтожая паразита, например, только с поверхности ногтевых пластинок, можно получить рецидив, связанный с размножением грибка с помощью мицеллия. А уничтожая паразита, например, только во внутренних органах, можно получить рецидив, связанный с размножением грибка с помощью спорангия. Поэтому, уничтожая одновременно и «вершки» и «корешки» патогенных грибков мы можем рассчитывать на эффективную, безрецидивную противогрибковую химиотерапию.

Классификация противогрибковых средств.

1. Антибиотики: нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.

2. Синтетические средства:

а) производные имидазола: кетоконазол, флуконазол и др.

б) пр. других химических групп: тербинафин и др.

Нистатин (микостатин, фунгистатин) - выпускается в таблетках по 250 и 500 000 ЕД; в вагинальных суппозиториях по 250 и 500 000 ЕД; в мази, 1,0 которой содержит 100 000 ЕД.

Нистатин (NY state) не всасывается в ЖКТ, а также с поверхности кожи и слизистых оболочек, следовательно действует и применяется только местно. Назначается препарат до 4 - х раз в сутки.

Является полиеновым антибиотиком. Связываясь с эргостерином мембран чувствительных грибков, нистатин повышает мембранную проницаемость, вследствии чего из грибковых клеток начинается утечка мелких молекул. Кроме того, препарат усиливает свободнорадикальное поражение мембран этих клеток. Все это в целом формирует дозозависимые фунгистатический или фунгицидный эффекты нистатина.

Устойчивость к нистатину формируется медленно, связана она с заменой эргостерина другими стеролами, его предшественниками.

С.Д. Грибки рода кандида (наиболее чувствительна белая кандида), аспергиллес.

П.П. 1) Трансбуккально при кандидозе полости рта.

2) Перорально при кандидозе кишечника, в частности на почве дисбактериоза, развившемсе, например, при нерациональной антибиотикотерапии.

3) Интравагинально при влагалищном кандидозе.

4) Наружно используется мазь при кандидозе кожи и слизистых оболочек.

П.Э. Местное раздражение: тошнота, рвота, диарея, зуд; иногда - аллергии, лихорадка.

Амфотерицин В (амфотерицим) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 50 тыс. ЕД; в мази, содержащей от 1 до 30 тыс. ЕД в количестве 15 или 30,0.

Как и нистатин, амфотерицин является препаратом полиеновых антибиотиков, но в отличии от него, у препарата используется и системное действие. Препарат практически не всасывается из ЖКТ. Назначается после растворения в/в, интратекально, ингаляционно; мазь - местно, до 4 - х раз в сутки. В крови амфотерицин на 90% связывается с белками плазмы, в основном с апопротеинами ЛПНП. Относительно равномерно распределяется в организме, больше всего накапливаясь в печени, селезенке, меньше в почках, легких и других органах. Уровни препарата в плевральнм, перитониальном выпотах, синовиальной жидкости, водянистой влаге глаза составляют около 2/3 от минимальной сывороточной концентрации. В СМЖ, стекловидное тело, околоплодные воды амфотерицин проникает плохо. За счет значительного накопления в тканях, препарат элиминирует в 2 этапа с конечным Т ½ около 15 суток. Поэтому парентерально амфотерицин вводят не чаще 1 раза в сутки.

Механизм и тип действия на чувствительных возбудителей, устойчивость см. нистатин.

С.Д. Широкий: грибки рода кандида, аспергиллес, пенициллиум, криптококки, бластомицеты, гистоплазмы, кокцидии, паракокцидии, споротрихии, возбудитель мукороза.

П.П. Местные, глубокие, системные микозы, вызванные чувствительными грибками.

П.Э. Лихорадка, озноб; падение АД; аллергии; поражение почек; гипоК⁺емия; анемия, тромбоцито - и лейкопении; головная боль; тошнота, рвота, понижение массы тела; флебиты.

Гризеофульвин (фульцин) - выпускается в таблетках по 0, 125; в 10% пероральной суспензии по 100 мл.; в 2,5% линименте по 30,0.

Препарат назначается одновременно перорально и местно 1 раз в сутки. Из ЖКТ гризеофульвин всасывается хорошо, при приеме с жирной пищей абсорбция препарата улучшается, а вот сочетание с барбитуратами подавляет этот процесс фармакокинетики. После всасывания препарат неравномерно распределяется в организме, создавая депо в молодых кератиноцитах. По мере их роста лекарство прочно связывается с кератином, препятствуя распространению грибковой инфекции. Таким образом, на вновь растущие волосы, ногти, эпидермис грибковая инфекция не распространяется, выздоровление же наступает по мере слущивания пораженных ороговевших кератиноцитов и с заменой их здоровыми клетками. Препарат метаболизируется в печени путем метилирования, экскретируется в виде метаболитов с мочой. В течении 5 суток экскретируется примерно половина принятой дозы, следовательно, при неучете этой особенности фармакокинетики, возможна кумуляция и развитие интоксикации препаратом. Гризеофульвин является индуктором микросомальных ферментов печени. Т ½ составляет около суток.

Механизм действия гризеофульвина связан с нарушением клеточного деления грибков, что приводит к образованию многоядерных клеток. В высоких концентрациях препарат препятствует полимеризации микротрубочек, нарушая тем самым образование митотического веретена. Гризеофульвин также может взаимодействовать не только с тубулином, но и с белками, ассоциированными с микротрубочками.

Устойчивость к действию препарата встречается часто, например при дерматофитиях лекарство уже изначально может быть неэффективно, хотя in vitro возбудители, выделенные от больного, оказывавались чувствительными к действию лекарства.

С.Д. Грибки рода микроспорум, эпидермофитон, трихофитон.

П.П. Грибковые поражения эпидермиса, волосистых частей тела, ногтевых пластинок.

П.Э. Нейротоксичность: головная боль, головокружение, спутанность сознания, нечеткость зрения, усталость; тошнота, рвота, диарея, сухость во рту; поражения печени, почек, органов кроветворения, кожи; толерантность; аллергии.

Биопарокс (фузафунгин) - выпускается в дозированном аэрозоле в упаковке по 20 мл., содержащих 200 разовых доз.

Назначается ингаляционно, до 3 - х раз в сутки. С места нанесения препарат не всасывается, действует исключительно местно. Помимо противогрибковой, обладает также противомикробной активностью. Относится к подгруппе полипептидных антибиотиков.

Механизм действия связан с тем, что встраиваясь в клеточную мембрану чувствительных микроорганизмов, препарат сосздает в ней нерегулируемые ионные каналы, что ведет к нарушению деятельности Na⁺ - K⁺ - АТФ - азы и, в конечном итоге, к нарушению процессов энергообразования в клетках паразитов. В мембране создаются отверстия, через которые в клетки проникает жидкость, за счет этого одновременно подавляется синтез АТФ и увеличивается ее расход на удаление жидкости из цитоплазмы. Развивается фунгистатический и бактериостатический эффекты. Помимо этого, препарат оказывает противовоспалитетельное, противоотечное действие, подавляяя биосинтез провоспалительных цитокинов клеток человека.

С.Д. Грибки рода кандида; стрепто - и стафилококки, гемофильная палочка, клебсиелла, моракселла, листерия, Corynebacterium pyogenes, Pausterella multocida, Bacillus subtilis, некоторые штаммы Neisseria spp, Propinibacterium acnes, Cl. butyricum et perfringers; микоплазма, актиномициты и т.д.

П.П. Грибковые и бактериальные, в т.ч. смешанные, инфекции В и реже НДП.

П.Э. Местное раздражение, сухость слизистых дыхательных путей, кашель, иногда - приступы удушья, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, аллергии.

Тербинафин (ламизил, ламиктал) - выпускается в таблетках по 0, 125; 0,25; в 1% креме; в лаке для ногтей, шампуни и т.д.

Препарат правильнее назначать одновременно местно и перорально: местно 2 раза в сутки, перорально - 1 раз в сутки. Тербинафин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, но в значительной степени метаболизируется уже при первом прохождении через печень, поэтому его биодоступность при таком пути введения невысока, составляет около 40% от принятой дозы. Поступая у кровь, лекарство на 99% связывается с белками плазмы. Распределяется препарат неравномерно, в высоких концентрациях накапливаясь в сальных железах и выводясь с кожным салом. Также создает высокие концентрации в волосяных фолликулах. Биотрансформируется препарат в печени, экскретируется в виде метаболитов с мочой. Т ½ составляет вначале около 12 часов, при продолжительном лечении увеличивается до 200 - 400 часов, после окончания лечения препарат определяется в крови еще около 4 - 8 недель.

Механизм действия связан со способностью тербинафина ингибировать грибковую скваленэпоксидазу - фермент, необходимый для синтеза эргостерина. В результате этого развивается фунгицидное воздействие на чувствительные микроорганизмы.

Резистентность к препарату развивается относительно медленно и не носит перекрестного характера в группе противогрибковых средств.

С.Д. Грибки рода эпидермофитон, микроспорум, трихофитон, онихомицеты, плесневые, диморфные грибки и т.д.

П.П. Грибковые поражения кожи, волосистых частей тела, ногтевых пластинок. Важным является одновременное воздействие на всю локализацию паразитов, поэтому правильным является сочетание местного и системного действия лекарства.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, головная боль, кожные высыпания, редко - поражения печени, угнетение кроветворения, эксфолиативный дерматит, аллергии.

Кетоконазол (низорал) - выпускается в таблетках по 0, 2; в креме; в лаке для ногтей, шампуни и т.д.

Синтетическое средство, производное имидазола. Назначается перорально, местно или сочетанно 1 раз в сутки. Всасывание в ЖКТ зависит от кислотности желудочного сока, при ощелачивании оно падает, следовательно, лучше применять средство натощак. При попадании в кровь около 84% принятой дозы связывается с белками плазмы, а именно с альбуминами, а 15% принятой дозы - с эритроцитами. Кетоконазол относительно равномерно распределяется по организму, хорошо проникает в кератиноциты, во влагалищное отделяемое. Препарат также может приникать через плацентарный барьер и в молоко матери. Метаболизируется препарат в печени, но при этом подавляет активность изоферментов цитохрома Р450. Экскретируется кетоконазол в основном с калом в виде метаболитов. Т ½ увеличивается с увеличением дозы, и может составлять7 - 8 часов.

Механизм действия связан с тем, что препарат подавляет рост грибков, ингибируя стерол - 14 - деметилазу, изофермент цитохрома Р450. При этом нарушается синтез эргостерина, участвующего в построении клеточной мембраны чувствительных грибков. Накапливающиеся в результате нарушения обменных процессов 14 α - метилстеролы нарушают плотную упаковку углеводородных цепей фосфолипидов, необходимую для нормального функционирования мембранных белков паразитов, в т.ч. АТФ - аз и ферментов дыхательной цепи. В результате вышеописанного развивается фунгицидный эффект в отношении чувствительных грибков.

Устойчивость при длительном применении развивается постепенно, основной ее механизм - накопление мутаций гена, кодирующего стерол - 14 - деметилазу. Перекрестная устойчивость развивается ко всем аналогичным препаратам, производным имидозола и триазола. Кроме того, перекрестная устойчивость может быть вызвана выведением препарата из клетки грибков с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ - зависимых. Также возможно и усиление синтеза стерол - 14 - деметилазы.

С.Д. Грибки рода кандида, эпидермофитон, микроспорум, трихофитон, онихомицеты, криптококки, бластомицеты, гистоплазмы, кокцидии, паракокцидии и т.д.

П.П. Местные и глубокие микозы, вызванные чувствительными грибками.

П.Э. Тошнота, рвота, понижение аппетита, гормональные нарушения, понижение половой функции, отеки, повышение АД, поражения печени, алопеция, аллергии.

Кетоконазол самый токсичный с реди азолов препарат, постепенно идет его замена на более эффективные и менее токсичные препараты - итраконазол, флуконазол и т.д. То, что кетоконазол до сих пор применяется объясняется его относительной дешевизной, что актуально для бедных стран.

Флуконазол (дифлюкан, микомакс) - выпускается в капсулах по 0,03; 0,1; 0,15; 0,2; в 0,2% растворе во флаконах по 50 мл.

Синтетическое фторированное производное триазола. Назначается перорально, в/в 1 раз в сутки. Препарат практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от кислотности желудочного сока и приема пищи. Связывается с белками крови незначительно, на 11 - 12%. Флуконазол равномерно распределяется в организме больного, проникает в СМЖ, мокроту, слюну, преодолевает плацентарный барьер. Экскретируется с мочой. Т ½ составляет более 32 часов.

Механизм действия и устойчивость см. кетоконазол.

С.Д. см. кетоконазол, действует активнее и эффективнее.

П.П. Местные, глубокие, системные микозы, вызванные чувствительными грибками

П.Э. Тошнота, рвота, головная боль, кожные высыпания, тератогенный; иногда возможна алопеция, гепатотоксичность; аллергии.

Итраконазол (орунгал) действует и применяется подобно флуконазолу. Отличия: 1) с белками плазмы связывается на 99% и более; 2) в СМЖ не проникает; 3) П.Э. Тошнота, рвота; гипертри-глицеридемия, гипокалиемия; гепатотоксичность; кожные высыпания; редко - надпочечниковая недостаточность, отеки ног, понижение АД, рабдомиолиз; аллергии.

Микозолон комбинированный препарат для местного применения, выпускается в виде мази, содержит миконазол + глюкокортикоид местного действия деперзолон или преднизолон в солях, затрудняющий его абсорбцию.

Миконазол не всасывается с места нанесения, механизм действия и устойчивость см. кетоконазол.

С.Д (миконазола). см. кетоконазол + стрепто- и стафилококки.

П.П (миконазола). Местные микозы, вызванные чувствительными грибками на фоне массивной воспалительно реакции кожи и ногтей.

П.Э (миконазола). Местное раздражение; иногда - индивидуальная непереносимость.

Клион-Д выпускается в вагинальных таблетках и суппозиториях. Содержит комбинацию миконазола + метронидазол. Применяется при вагинитах, вызванных смешанной бактериально-грибково-протозойной микрофлорой.