2.4. Блокаторы β-адренорецепторов.

β-Адренергические антагонисты, или БАБ, - класс лекарственных препаратов, селективно связывающихся с β-адренорецепторами и обладающих свойством конкурентного обратимого антагонизма в отношении эффектов β-адренергической стимуляции в различных органах и тканях.

Классификация ß-адреноблокаторов

БАБ подразделяют на четыре подгруппы:

1. селективные и неселективные;

2. обладающие внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) или не обладающие таковой;

3. имеющие периферическое вазодилатирующее действие и не имеющие такового;

4. липофильные, гидрофильные и амфофильные.

К селективным БАБ относят препараты, блокирующие преимущественно β-1-адренорецепторы, к неселективным относят те БАБ, которые связываются с обоими подвидами β-адренорецепторов – β1 и β2. Классификация относительна, так как в тканях при преобладании одного имеются оба типа рецепторов.

В таблице 11 приводятся эффекты, опосредуемые при стимуляции β-рецепторов, расположенных в различных органах и тканях. Это дает возможность лучше представить себе результаты их связывания с БАБ, приводящего к невозможности проявить свое действие.

Влияние на β2-адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и ограничений к применению БАБ, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления. Неселективные БАБ предпочтительны при лечении эссенциального тремора, мигрени, портальной гипертензии.

Таблица 11. Эффекты стимуляции β -адренорецепторов

Локализация	Рецептор	Результат стимуляции
Сердце	β 1	Увеличение ЧСС, усиление силы сокращений, повышение возбудимости, проводимости, автоматизма
ЮГА почек	β 1	Увеличение высвобождения ренина
Сосуды	β 2	Расширение
Бронхи	β 2	Расширение
Скелетные мышцы	β 2	Увеличение сократимости, тремор, гликогенолиз, стимуляция транспорта калия в клетку
Печень	β 2	Гликогенолиз и глюконеогенез
Островки Лангерганса	β 2	Секреция инсулина и глюкагона
Желчный пузырь и протоки	β 2	Расслабление
Детрузор мочевого пузыря	β 2	Расслабление
Матка	β 2	Расслабление
ЖКТ	β 2	Расслабление, ослабление перистальтики
Нервные окончания	β 2	Стимуляция высвобождения норадреналина
Щитовидная железа	β 2	Конверсия Т4 в Т3
Паратиреоидные железы	β 2	Секреция паратгормона
Жировая ткань	β 3	Липолиз

Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных БАБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки селективность уменьшается.

Некоторые БАБ обладают парадоксальным свойством оказывать слабое агонистическое влияние на β-адренорецепторы, могут их стимулировать и блокировать одновременно. Такие БАБ относят к препаратам с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Эти лекарственные средства в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление. Ранее считалось, что применение препаратов с ВСА позволяет, хотя и не значительно, расширить сферу применения БАБ при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме. Однако в последствии выяснилось, что кардиопротективный эффект и способность предотвращать внезапную сердечную смерть зависит от выраженности бета-блокирующего действия. Следовательно, целесообразность применения этой группы БАБ не доказана.

Наличие у некоторых БАБ свойства вызывать периферическую вазодилатацию связывают либо с дополнительной блокадой α1-адренорецепторов (карведилол и лабеталол), либо со стимуляцией β2-адренорецепторов (целипролол), либо выработкой эндогенного релаксирующего фактора – оксида азота (небиволол).

Таблица 12. Классификация бета-блокаторов в зависимости от селективности, наличия ВСА и вазодилатирующих свойств

Неселективные β1+ β2		Селективные β1		α1 и β
Без ВСА	С ВСА	Без ВСА	С ВСА
надолол пропранолол соталол тимолол	окспренолол пиндолол пенбутолол алпренолол	атенолол эсмолол метопролол бисопролол бетаксолол небиволол*	ацебутолол целипролол*	карведилол * (без ВСА) лабеталол* (с ВСА)

Примечание: * - БАБ с вазодилатирующими свойствами

Важное значение в клинической практике имеет растворимость БАБ в жирах и воде. Все БАБ можно разделить на гидрофильные, липофильные и амфофильные (табл. 13.)

Таблица 13. Классификация бета-блокаторов по липофильности

	Липофильные	Гидрофильные	Амфофильные
Представители	метопролол пропранолол тимолол карведилол бетаксолол	атенолол надолол соталол эсмолол	бисопролол целипролол пиндолол
Абсорбция из ЖКТ	полностью	частично	частично
Метаболизм в печени	да	нет	частично
Биодоступность	низкая	высокая	высокая
Т1/2	1-5 ч	6-24 ч	6-24 ч
Проникновение в ЦНС	да	нет	да
Выведение	печень	почки	печень + почки

Липофильные БАБ быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ и метаболизируются в кишечной стенке и печени (эффект первого прохождения). Следовательно, при приеме их внутрь биодоступность низкая (10 – 30%). Эти лекарства могут аккумулироваться у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых, при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени) и вступать в отрицательное взаимодействие с рядом препаратов. Липофильные лекарства легко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывают более мощное влияние на центральную вегетативную регуляцию с одной стороны и могут способствовать развитию депрессии с другой.

Гидрофильные препараты абсорбируются не полностью их ЖКТ, выделяются почками в неизменном виде. Они имеют более длительный период полувыведения и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами. Гидрофильные БАБ практически не проникают через ГЭБ. Элиминация замедляется, когда снижается скорость клубочковой фильтрации, то есть у пожилых, при ХПН.

Амфофильные БАБ обладают более широкими возможностями для использования, поскольку их можно применять у лиц с умеренной как печеночной, так и почечной недостаточностью. Препараты имеют низкий эффект первого прохождения, проникают в ЦНС и выводятся в равной степени печенью и почками.

Механизмы действия ß-адреноблокаторов

Фармакологические эффекты БАБ можно подразделить на обусловленные блокадой β -адренорецепторов и не связанные с блокадой этих рецепторов.

Блокада β -адренорецепторов препятствует действию на них катехоламинов, ослабляет стимулирующее действие Gs белка на аденилатциклазу. Снижение активности данного фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мембранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са²⁺ в клетку.

Основные механизмы действия БАБ включают:

1. Антигипертензивное действие. Этот эффект обусловливается:

• снижением сердечного выброса;

• угнетением секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона;

• блокадой пресинаптических β-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний;

• снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.

При приеме внутрь БАБ снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели. Гипотензивный эффект отличается постоянством, он мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).

2. Антиишемическое действие. Это действие связано с:

• уменьшением потребности миокарда в кислороде на фоне снижения ЧСС, сократимости миокарда и систолического АД;

• улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.

3. Улучшение структуры и функции сердца. Этот эффект связан с:

• антиишемическим эффектом;

• блокадой гистотоксического действия высоких концентраций катехоламинов;

• угнетением опосредованного КА высвобождения свободных жирных кислот, нарушающих метаболизм кардиомиоцитов;

• восстановлением количества β -адренорецепторов;

• снижением окислительного стресса.

4. Антиаритмическое действие – результат электрофизиологических действий на сердце, а именно:

• снижения ЧСС;

• уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма;

• замедления проведимости и возрастания рефрактерного периода АВ- узла;

• уменьшения влияния катехоламинов и ишемии;

• улучшения барорефлекторной функции и предупреждения индуцируемой КА гипокалиемии.

5. Другие механизмы действия БАБ включают:

• торможение апоптоза;

• угнетение агрегации тромбоцитов;

• снижение механического напряжения на атеросклеротических бляшках;

• предупреждение разрыва бляшки;

• ресентизацию β -адренергических путей;

• регуляторное действие на миокардиальную генную экспрессию.

Некоторые БАБ проявляют собственную антиоксидантную активность и подавляют пролиферацию сосудистых ГМК.

Дозы ß-адреноблокаторов

Дозу БАБ приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Следует учитывать, что при назначении БАБ отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому увеличение рекомендуемых доз нередко вызывает усиление побочных действий. Рекомендуемые дозы БАБ для приема внутрь представлены в табл. 14.

Таблица 14. Рекомендуемые дозы бета-блокаторов

Название препарата	Частота приема в день	Рекомендуемый диапазон доз (мг в день)
Надолол	1	40-320
Пиндолол	2	10-60
Пропранолол	2	40-240
Соталол	2	40-160
Тимолол	2	5-40
Атенолол	1	25-100
Ацебутолол	2	200-1200
Бетаксолол	1	5-20
Бисопролол	1	2,5-10
Карведилол	2	12,5-50
Лабеталол	2	200-800
Метопролол	2	50-200
Небиволол	1	2,5-5
Целипролол	1	200-600

Побочные действия ß-адреноблокаторов

Как правило, БАБ хорошо переносятся, но побочные эффекты могут проявляться, особенно при применении больших доз препаратов. Выделяют следующие побочные эффекты БАБ.

1. Сердечно-сосудистые побочные действия:

• брадикардия,

• артериальная гипотензия,

• усиление левожелудочковой недостаточности,

• атриовентрикулярная блокада различной степени,

• усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты.

2. Метаболические влияния:

• нарушение толерантности к углеводам,

• повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП, снижение – ЛПВП.

1. Респираторные побочные действия:

• усиление бронхоспазма.

4. Действие на ЦНС:

• усталость,

• головная боль,

• нарушение сна,

• депрессия,

• кошмарные сновидения.

5. Сексуальная дисфункция:

• импотенция,

• снижение либидо.

6. Синдром отмены. Он возникает при длительном приеме препарата, но иногда достаточно и нескольких дней терапии. Развитие его связывают с увеличением плотности β -адренорецепторов (феномен апрегуляции) и, в меньшей степени, со способностью влиять на обмен тиреоидных гормонов с накоплением Т3 в плазме. Как результат, реактивность сердца на стимулы симпатоадреналовой системы повышается. О синдроме отмены свидетельствуют появление беспокойства, дрожи в теле, внезапного повышения давления, учащения сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательная динамика ЭКГ. Наиболее тяжелые последствия синдрома отмены - инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10 - 14 дней.

Противопоказания к назначению ß-адреноблокаторов

Абсолютные противопоказания для назначения БАБ:

• брадикардия менее 50 уд/мин,

• артериальная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.),

• бронхиальная астма.

Относительные противопоказания:

• ХОБЛ без бронхоспастической активности,

• заболевания периферических сосудов,

• СД,

• брадикардия при синдроме слабости синусового узла или АВ-блокаде 2-3 степени (при наличии кардиостимулятора).

Во всех этих случаях клиническая эффективность приема БАБ может превышать потенциальную опасность, связанную с побочными эффектами.

Контроль за терапией ß -адреноблокаторами

Лечение БАБ необходимо проводить под контролем следующих показателей:

• частота сердечных сокращений (должна составлять 50-60 уд/мин),

• артериальное давление (должно быть менее 140/90),

• интервала P-Q на ЭКГ (удлинение более 0,2 с указывает на возникшие нарушения АВ-проводимости).

Взаимодействие ß-адреноблокаторов (табл. 15).

Таблица 15. Лекарственные взаимодействия с участием бета-блокаторов

Алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
Аналгетики	ослабление гипотензивного эффекта
Антиаритмики	повышение риска кардиодепрессивного действия, брадикардии
Рифампицин	уменьшает концентрацию в плазме бисопролола и пропранолола
Антидепрессанты	повышение концентрации в плазме
Антидиабетические	усиление гипогликемического эффекта, маскируются симптомы гипогликемии
Клонидин	усиление брадикардии
анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного эффекта
верапамил, дилтиазем	повышение риска брадикардии и АВБ
сердечные гликозиды	повышение риска брадикардии и АВБ
глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
Эрготамин	усиление периферической вазоконстрикции
Миорелаксанты	усиление эффекта
средства для внутривенного наркоза	повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
М-холиномиметики	повышение развития аритмий
Адреномиметики	выраженная АГ
Теофиллин	усиление развития бронхоспазма
Тироксин	ослабление эффекта
Циметидин	повышение концентрации в плазме
Антикоагулянты	усиливают антиаритмический эффект

Некоторые БАБ (метопролол, тимолол) подвергаются метаболизму в печени с участием изофермента CYP2D6. Активность этого цитохрома значительно варьирует в популяции ввиду генетического полиморфизма. Кроме того, многие лекарственные средства (амиодарон, хинидин, флуоксетин, сертралин и др.) являются ингибиторами CYP2D6. Снижение активности CYP2D6 (генетическое или в результате лекарственных взаимодействий) может привести к резкому увеличению биодоступности препарата, повышению его концентрации в крови, таким образом, спровоцировать выраженную брадикардию с ЧСС менее 40 ударов в минуту и глубокую летаргию на фоне обычной терапевтической дозы метопролола или тимолола.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов БАБ некоторыми препаратами, их комбинированное применение при необходимости не исключается, а проводится под более тщательным контролем.

3. Вазодилататоры.

Для снижения АД в ряде случаев пользуются артериолярными (гидралазин, диазоксид, миноксидил) и смешанными вазодилататорами (нитропруссид натрия и изосорбида динитрат).

Артериолярные вазодилататоры понижают общее периферическое сопротивление, непосредственно воздействуя на артериолы. Емкость венозных сосудов при этом не изменяется. Вследствие расширения артериол увеличиваются сердечный выброс, частота сердцебиений и сила сокращений миокарда. Это сопровождается возрастанием потребности миокарда в кислороде и может способствовать появлению симптомов коронарной недостаточности. Под влиянием возрастающей симпатической активности увеличивается секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды, вторичный альдостеронизм и нарушение внутрипочечной гемодинамики. Смешанные вазодилататоры помимо этого вызывают также расширение вен с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.

В настоящее время лекарственные препараты этой группы применяются очень редко, в основном при купировании гипертонического криза 1 типа.