2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов (аир).

Механизмы действия агонистов имидазолиновых рецепторов

Основные механизмы действия АИР включают: 1. Активация центральных I₁-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, агонисты a₂-адренергических рецепторов и агонисты имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга, вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности САС и повышением тонуса блуждающего нерва.

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I₁-рецепторов. Их аффинность к I₁-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение ОПСС связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I₁-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение ЧСС. Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.

2. Уменьшение концентрации циркулирующих катехоламинов вследствие торможения высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток.

3. Стимуляция I₂ - имидазолиновых рецепторов в тканях почек приводит к уменьшению потребления соли и увеличению суточного диуреза.

4. Снижение уровня микроальбуминурии.

5. Увеличение секреции инсулина поджелудочной железе в ответ на нагрузку глюкозой, что приводит к ослаблению инсулинорезистентности и улучшению толерантности к глюкозе.

5. Усиление липолиза в адипоцитах, снижение плазменных уровней триглицеридов и холестерина.

6. Улучшение структуры и функции сердца.

7. Снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов в гладких мышцах трахеи и бронхов.

8. Нормализующее воздействие на систему эндотелиального гемостаза.

Фармакокинетика агонистов имидазолиновых рецепторов

Оба агониста I₁-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (табл. 5). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

Таблица. 5. Фармакокинетика препаратов из группы АИР

Препарат	БД, %	Связь с белками плазмы, %	Т1/2, ч	Экскреция
Рилменидин	100	10	8	почки
Моксонидин	90	8	2-3	почки

Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек.

Дозирование агонистов имидазолиновых рецепторов (таблица 6)

Препарат	Начало действия, ч	Максимум, ч	Продолжи- тельность, ч	Доза, мг/сут
Рилменидин	1 -1,5	2-5	24	1-2
Моксонидин	0,5	2-5	24	0,2-0,4

Побочные эффекты

• сухость во рту,

• астения,

• головная боль,

• бессонница.

Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают "рикошетной" АГ при отмене, что может быть связано с высокой селективностью этих препаратов в отношении имидзолиновых рецепторов.

Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина

• выраженная психическая депрессия;

• синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин.);

• синдром слабости синусового узла;

• атриовентрикулярная блокада II–III степени;

• тяжелые заболевания печени;

• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

• беременность, грудное вскармливание.

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.