6. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Классификация блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА)

Существует несколько классификаций БРА:

1. по химической структуре,

2. фармакокинетическим особенностям,

3. механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре БРА можно разделить на 3 основные группы:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан);

• небифениловые производные тетразола (телмисартан);

• небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

• негетероциклические соединения (валсартан).

По наличию фармакологической активности:

• активные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан),

• пролекарства (лосартан, кандесартана цилексетил).

По механизму связывания с рецепторами:

• конкурентные - при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания (лозартан и эпросартан);

• неконкурентные - связываются с рецепторами необратимо (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Кроме того, БРА различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана.

Фармакокинетика БРА

Таблица 19. Основные фармакологические характеристики БРА

Показатель	Валсартан	Ирбесартан	Кандесартан	Лосартан	Телмисартан	Эпросартан
БД, %	25	60-80	34-56	33	30-60	13-15
Влияние пищи	40-50%	Нет	Нет	Мин.	Нет	Нет
Т1/2, ч	6	11-15	9	2	24	5
Объем распр., л	17	53-93	9	34/12	500	13
Экскреция почки/печень, %	30/70	1/99	60/40	10/90	1/99	30/70
Активные метаболиты	Нет	Нет	Да	Да	Нет	Нет
Антагонизм к AT1	НК	НК	НК	К	НК	К
Связывание с белками, %	95	90	99,5	99	98	98
Взаимодействие с Р450	Нет	Да	Да	Да	Нет	Нет
Аффинность, нМ	2,4	1,2-4,1	0,7-7,4	19/3,7	1,2	1,5
Т max, ч	1-2	2	3-4	1/3-4	1-5	1-2

Примечание: Т1/2 – период полувыведения; Т max – время наступления максимальной концентрации; НК – неконкурентный антагонизм; К – конкурентный антагонизм.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Механизмы действия БРА

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

1. Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ-1-рецепторов, высокоселективными антагонистами которых все они являются.

Блокада АТ-1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами (см. рис.2), что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.

2. Блокада АТ-1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), то есть обеспечивает высокую активность РАС.

3. В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ-1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ-2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

4. Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ_x рецепторы.

5. На фоне блокады АТ-1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

6. БРА могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ-1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина, что приводит к вазодилатации.

Дозы БРА

Рекомендуемые дозы БРА для лечения больных АГ представлены в табл. 20.

Таблица 20. Режим дозирования БРА

Препарат	Дозировки, мг в табл.	Стартовая доза, мг	Поддерживающая доза, мг	Кратность приема
Валсартан	80, 160	80	80-160	1
Ирбесартан	75, 150, 300	75-150	150-300	1
Кандесартан	4,8, 16,32	8	8-16	1
Лосартан	25, 50	25-50	50-100	1
Телмисартан	40, 80	40	40-80	1
Эпросартан	200, 300, 400	600	600-800	1

Все БРА при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 часов. Кандесартан обладает весьма длительным антигипертензивным действием – до 36 – 48 часов. Максимальный антигипертензивный эффект БРА достигается не ранее 4-8 недель после начала терапии.

Побочные эффекты БРА

Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13-15% больных. Побочные эффекты в большинстве случаев нетяжелые и требуют отмены препарата в среднем у 2,3% больных.

Противопоказания к БРА

• индивидуальная гиперчувствительность;

• беременность и лактация;

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;

• выраженная гипотония;

• выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);

• детский возраст.

Взаимодействие БРА с другими препаратами схожи с таковыми у иАПФ (см. табл. 18).