9. Осложнение психофармакотерапії

9.1. Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - это тяжелое клиническое состояние, акінето-ригідний симптомокомплекс, который характеризуется гипертермией, генерализованою мышечной ригидностью, вегетативными роз-ладами (клинически - бледность, потливость, тахикардия), а также гіпертензі-єю, отеком легких, притеснением сознания (кома), которое заканчивается смертью, за разными дже-релами, в 10-38 % случаев.

ЗНС возникает в среднем в 0,5-1 % больных, которые принимают нейро-лептики, обычно развивается в первых 2-4 недели после начала при-йому нейролептика или увеличение его дозы.

ЗНС возникает одинаково часто, если больные вместе с нейролепти-ками принимали антипаркинсонічні препараты, и когда корректоры не назначались. Таким образом, употребление антипаркінсончних коректо-рів не предупреждает развития ЗНС.

Факторы риска. В одной трети случаев развитие ЗНС можно связать с быстрым наращиванием дозы нейролептиків или добавлением препаратов с высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аміназину галоперидолу. Иногда ЗНС развивается после внезапного прекращения приема психотропных препаратов. Факторы риска возникновения ЗНС перечислены в порядке их значимости:

наличие эпизодов ЗНС в анамнезе

мужской пол и молодой возраст (от 20 до 40 лет)

больные с приступоподібними формами шизофрении

предваренные заболевания мозга, особенно, острый энцефалит

больные, которые имели раньше экстрапирамидные осложнения при употреблении нейролептиків.

Развитию ЗНС содействуют нарушение водно-электролитного балан-су, интеркуррентная инфекция, препараты лития, дисфункция щитовидной за-лози, органическое заболевание ЦНС, физическое истощение, алкоголизм и дефицит железа.

Тип нейролептика. Любой нейролептик, включая антипсихо-тичні средства последнего поколения могут вызывать ЗНС. Частота развития ЗНС при лечении антипсихотическими препаратами нового по-коління ненамного ниже или такая же, как при лечении типичными не-йролептиками. За некоторыми сообщениями экстрапирамидные симптомы в структуре ЗНС, вызванного атипичными антипсихотическими препарата-ми, выраженные в меньшей степени, чем в структуре ЗНС, вызванного типичными нейролептиками. Допускается, что риск развития ЗНС повышается при назначении нейролептиків пролонгированного действия, при этом ЗНС про-тікає значительно тяжелее и длится дольше.

Этиология и патогенез. Патогенез ЗНС до настоящего времени лиша-ється неизученным. Большинство исследователей объясняют развитие усклад-нення блокадой дофамінергічних структур в базальных ганглиях и гіпо-таламусі, а не прямым токсичным действием нейролептиків. Ряд исследователей объясняет развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферич-ними механизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, что при-водить к повышенной теплопродукції. Допускают, что в патогенезе ЗНС важную роль играют иммунологические нарушения и повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, который приводит к нейросенсибилизации организма с дальнейшим аутоиммунным поражением ЦНС и вісцеральних органов. Нарушение гомеостаза, который возникает на определенном этапе хода, в первую очередь водно-электролитного баланса, есть одною по основным причинам развития тяжелых нарушений гемодинамики, глибо-ких расстройств сознания, которые приводят к летальному результату.

Диагностика ЗНС строится на основании появления основных симптомов осложнения и характерных изменений крови.

Наиболее ранним признаком ЗНС, важной для своевременной діа-гностики, может быть появление экстрапирамидной симптоматики с одно-часним обострением психоза по екстрапірамідно-кататонічним типу с преобладанием в клинической картине выраженных кататонических расстройств (ступора с явлениями каталепсии и негативизма).

Клиническая картина ЗНС характеризуется развитием генералізованої мышечной ригидности с центральной гипертермией, головокружением свідо-мості с развитием ступора и нарушением гомеостаза с выраженной дегід-ратацією. Оказываются характерные изменения формулы крови (ускорение ШОЕ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без паличкоядерного зрушен-ня), а также повышения в плазме крови активности трансаміназ и креатинфосфокінази. Наблюдаются также тремор, экстрапирамидная симптома-тика, дискинезии, дисфагия, слюнотечение, гипергидроз, тахикардия, повышение и неустойчивость артериального давления (АО), бледность кожных покровов.

Таким образом, тетрада основных симптомов проявляєтся :

Гипертермией (обычно свыше 38° С).

Генералізованою мышечной ригидностью.

Спутыванием или притеснением сознания (вплоть до комы).

Вегетативными расстройствами (профузне потовыделение, тахикардия, тахі- пное, колебание АО, нарушения ритма сердца, одышка, бледность кожи, порушен-ня мочеиспускания, олігоурія).

Дополнительно оказываются:

Дистония, тремор.

Дыхательная недостаточность.

Рабдоміоліз.

Из більшення КФК, АСТ, АЛТ, миоглобинурия, лейкоцитоз без паличкоя- дерного сдвига, лимфопения.

Перебежал и результат ЗНС в значительной степени зависят от того, на-скільки быстро было диагностировано осложнение, отменено нейро-лептики и назначена підтримуючу терапия, а также от соматических осложнений инфекционно-зажигательного генеза, которые присоединились (пневмо-нії, циститу, пиелонефриту).

Прогностически неблагоприятным фактором является присоединение буллезного дерматита, который характеризуется появлением пузырей разной величины в міс-цях, что поддаются сдавливанию - пояснично-крестцовая область, пяти, локти. Пузыри, наполненные серозно-геморрагическим содержимым, быстро ло-паються, и на их месте образуются пролежни с участками некроза, которые быстро будут нагнаиваться и могут приводить к развитию сепсиса. Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшением состояния больных с нарастанием гипертермии и расстройством гомеостаза.

В зависимости от тяжести клинических проявлений и выраженности лаборатор-них сдвигов можно выделить разные варианты хода ЗНС.

Для легкого варианта хода ЗНС характерные следующие признаки: під-йом температуры к субфебрильным цифрам, умеренные соматовегетативні нарушения (тахикардия до 100 ударов в мин., колебание АО в пределах 150/90-110/70 мм рт.ст.) и сдвиги в лабораторных показателях (повышение ШОЕ до 18-30 мм/год, нормальная или кое-что сниженное количество лімфо-цитів от 15 к 19%). Отсутствующие нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическая картина определяется аффектно-бредовыми или онейроїдно-кататонічними расстройствами.

Для хода ЗНС средней тяжести характерные повышения тем-ператури тела к фебрильних цифрам (38-39° С), выраженные соматовегета- тивні нарушения (одышка с тахикардией до 120 ударов в мин.), существенные зру-шення в лабораторных показателях (повышение ШОЕ до 35-50 мм/час., лейкоцитоз, снижение количества лимфоцитов к 10-15%). Спостерігають-ся умеренно выраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня транс- аміназ и креатинфосфокінази в плазме крови. Психопатологическая картина определяется расстройствами сознания онейроїдного и аментивноподібного уровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмом или оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбуждения из імпуль-сивністю, языковыми и двигательными стереотипиями.

При тяжелом ходе ЗНС на фоне гипертермии, которая может достигать гиперпиретических цифр, происходит усиление соматовегетативних по-рушень (тахикардия достигает 120-140 ударов в мин., одышка до 30 дыханий в мин.), нарастают водно-электролитные нарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальные сдвиги оказываются в лабораторных показателях (повышение ШОЕ до 40-70 мм/час., лейкоцитоз, понижение количества лимфоцитов до 3-10 %, значительное повышение уровня аланінової и аспарагиновой тренсаміназ, креатинфосфокінази в плазме крови). Затьма-рення сознания может достигать аментивного, сопорозных и коматозных уровней. Ступор с оцепенением и негативизмом изменяется нецелеустремленным, ограниченным пределами кровати, хаотическим возбуждением или вялым ступором с понижением мышечного тонуса, а в очень тяжелых случаях - полной обездвиженностью с арефлексией.

Необходимо отметить, что выделение вариантов ходу ЗНС за тяжестью условно, поскольку тяжесть хода - понятие динамическое. По сути дела, выделенные варианты хода ЗНС являются этапами развития усклад-нення. В зависимости от прогностически благоприятных факторов, адекватности терапии, которая проводится, неприсоединение соматических заболеваний пере-біг ЗНС может остановиться на любом из выделенных этапов.

Лечение. Единственной схемы ведения больных из ЗНС нет через від-сутність статистически достоверных данных. Лечение ЗНС описывается на основании эмпирических данных, и нижеприведенные шаги есть лишь рекоменда-ційними, такими, которые определяют основные направления терапии. При счете-ванне пациента необходимо учитывать его индивидуальные особенности, общее положение и опыт уже проведенного лечения.

Отмена нейролептической терапии.

Интенсивная інфузійно-трансфузійна терапия, направленная на ко-рекцію основных параметров гомеостаза. Лечения проводят за прин-ципами интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Одним из основных заданий инфузионной терапии есть борьба с дегидратацией и возобновление электролитного баланса, который может предотвратить летальный результат. Объем жидкости, что внутренне-венозный вводится, в зависимости от меры дегидратации может варьировать от 2,5 до 6 л на сутки. Инфузионную терапию начинают из відновнення объема циркулю-ючої крови и улучшения ее реологічних свойств с помощью біл-кових и плазмозаміняючих растворов - сухой и свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкина и реополіглюкину. Вместе с этими препаратами вводят гемодез, который владеет относительно более сильной детокси- каційно действием. Дальнейшую коррекцию водно-электролитного баланса здійс-нюють вливаниями солевых растворов, 5 % раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5 % или 10 % глюкозо-інсулино-калієву смесь, которая владеет наиболее высокими свойствами для утилизации глюко-зи и калию. Назначают также ноотропи, витамины группы В.

С целью седації назначают транквилизаторы - лоразепам 1-2 грамма моли в/м или в/в, 3-4 раза в день, или діазепам - 5-10 миллиграмм 2-3 раза на сутки.

В соответствии с имеющимися гипотезами патогенеза ЗНС рекомендовано использование агониста D2 -дофамінових рецепторов бромокриптіну и мышечного релаксанта дантролену. Бромокриптін в дозах 2,5-5 моль-грамм per os или через назогастральный зонд 3 раза в день (макси-мально - 30 мг/сутки).

Есть противоречивые данные из использования холінолитиків при ЗНС. Вважа-ють, что тригексифенідил (паркопан, циклодол) следует назначать при выраженном мышечном гипертонусе, тогда как бромокриптін лучше назначать при доминировании в клинике симптоматики омраченного сознания. Эти вещества отличаются за механизмами действия. Да, тригексифенідил есть блокатором ріанодинових ре-цепторів (скелетные мышцы), а бромокриптін в большей степени - допаміновий агонист с центральным действием. Используют тригексифенідил в дозах 2-5 миллиграмм 3 раза в день, максимально - 20 мг/ доб., или біпириден (акінетон) в дозах 2-5 миллиграмм в/м или в/в, макси-мальна разовая доза 10 миллиграмм.

Как альтернативный вариант используется назначение амантади-нів в/в капельно 500 мл (200 миллиграмм) со скоростью 50 крап./хв., 2 раза в сутки на протяжении 10 дней, с дальнейшим переходом на таблет-ки 300-600 мг/сутки.

Дополнение. W.E. Fann и C.R. Lake (1976) было выявлено, что при лечении нейролептического паркинсонизма амантадин в дозе 200 мг/сутки терапевтически эквивалентный 8 мг/время тригексифенідилу. Амантадин вызывал реже и значительно менее тяжелые побочные эффекты, чем тригексифенідил, хотя эта разница не достигала уровня статистической достоверности. В то же время сообщается о ряде преимуществ амантадинів перед холінолітиками. По сравнению с антихолінергичними препаратами, когнитивные функции у больных шизофренией при лечении амантадіном зберігають-ся более длительное время. Кроме того, антихолінергічні препараты могут продуцировать изменения в реполяризации сердца и приводить к появлению аритмий. Амантадина сульфат является эффективным при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотического эффекта нейролептиків, не вызывает когнитивных пору-шень, редко вызывает побочные эффекты и имеет нейропротективний эффект.

Дантролен - мышечный релаксант, блокатор кальциевых каналов сарко-плазматичного ретикулуму поперечно-полосатой мышечной тка-нини. Доза, которая рекомендуется, складывает от 1 до 2 миллиграмм на 1 кг массы тела больного.

Эффективным является использование плазмафереза.

При отсутствии лечебного эффекта возможное проведение ЕСТ курсом до 6-10 билатеральных сеансов. В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастические и онейроїдно-кататонічні расстройства, эффективность ЕСТ бывает достаточно высокой. Если в статусе больных перева-жають аментивні расстройства на фоне выраженных изменений гоме-остазу, ЕСТ оказывается малоэффективной и может приводить к по-гіршення состоянию больных.

Регресс симптомов происходит в течение 1-2 недель, но некоторые симптомы (паркинсонизм, дискинезия, атаксия, когнитивные нарушения) збе-рігаються в течение 3-8 недель и больше.

Осложнение злокачественного нейролептического синдрома.

Осложнениями ЗНС могут быть аспирационная пневмония, инфаркт миокарда, сепсис, тромбоз глубоких вен голени, отек легких, некро- тизуючий колит, почечная и сердечная недостаточность.

Тактика ведения пациентов из ЗНС в анамнезе.

Частота рецидива ЗНС при возобновлении нейролептической терапии по данным разных авторов колеблется от 25 % до 75 %. самая частая рекомен-дація - подождать две недели после угасания симптоматики ЗНС (мышечной ригидности, лихорадки, повышения зажигательных ферментов крови) перед повторным назначением нейролептиків, или лучше атипичного антипси- хотика, следить за жизненно важными функциями, мышечным тонусом, зажигательными ферментами крови.