9.3. Серотоніновий синдром

Серотоніновий синдром - токсичное состояние, которое развивается пе-реважно при комбинации нескольких серотонінергічних препаратов, имеет угрожающий жизни характер. Оказывается міоклонією, диареей, сплу-таністю, возбуждением, ажитацією, гиперрефлексией, нарушением коор-динації, лихорадкой, діафорезом (гипергидрозом), тремором, изменением ар-теріального давления, тошнотой и рвотой.

Начальные проявления серотонінового синдрома задевают, главным образом, желудочно-кишечную и нервную системы. Первично оказывается бурління, колики в животе, метеоризм, жидкие стулья, тошнота, реже рвота и другие диспепсические жалобы. Неврологические симптомы включают экстрапирамидную симптоматику (тремор, дизартрию, непо-сидючість, мышечный гипертонус), гиперрефлексию и міоклонічні сіпан-ня, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Могут наблюдаться атактические расстройства, нарушения координационных проб. Хотя серотонінергічні антидепрессанты значительно не влияют на сердечно-сосудистую систему и даже способные замедлять сердечный ритм, при развитии серотонінового синдрома часто наблюдается тахикардия и повышение артериального давления.

При ухудшении состояния во многих больных развивается маниакально-подобное состояние (не путать с инверсией аффекта) со скачкой идей, ускоренным смазанным языком, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда спутыванием и симптомами дезориентации. Финальная стадия ста-ну очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома : резко повышается температура тела, появляется профузний пот, маскообразність, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Серотоніновий синдром чаще всего является оборотным состоянием, которое быстро купируется после отмены серотонінергічних препаратов. Однако возможный и фатальный результат. Например, миоклонус, который задевает декабре мышцы, может привести к асфиксии (гипоксии).Частота возникновения отдельных симптомов в структуре серотонінового синдрома распределяется таким образом:

Ажитація (непоседливость) 45%

Спутанное сознание 42%

Гипомания 21%

Миоклонус 34%

Гиперрефлексия 29%

Діафорез (гипергидроз) 2%

Дрожание тела 26%

Тремор 26%

Диарея 16%

Нарушение координации 13%

Лихорадка (повышение температуры тела) типично

Диагностические критерии серотонінового синдрома (Sternbach, 1991) :

A. Сведения о включении в схему лечения серотонінергічного препарата или увеличения дозирования серотонінергічного препарата, что

уже принимается. Должно быть не меньше 3-х из вышеперечисленных симп-томів.

Б. Должны быть исключены другие заболевания (инфекционные, метаболические нарушения, наркомания или синдром отмены). B. Должно быть известно, что к моменту развития симптоматики пациенту не назначались впервые антипсихотические препараты (ней-ролептики) или не осуществлялось увеличение дозирований нейролептиків,

что уже принимались.

Дифференциальный диагноз. Клиническая картина развернутого серотоніно-вого синдрома похожа на проявления таких серьезных и высоколетальных состояний, как злокачественный нейролептический синдром, злокачественная гипертермия, фебрильная кататония и холінолітичний делирий. Дифференциальная диагностика, механизмы развития и принципы терапии перечисленных состояний отображено в таблице С.Н.Мосолова (таблица. 12).

Таблица 12. Дифференциальная диагностика серотонінового синдрома

Симптом	Серото- ніно-вий син-дром	Злокачественный нейролеп-тичний синдром	Злокачественная гіпертер- мія	Феб- рильна кататония	Холінолі-тичний делирий
Температура	++, ++возможные колебания от 37,5 до 42,5° С	++	+++ ((>41° С)	+++ ((>41° С)	+
Миоклонус	+	-	-	-	-
Мышечная ригидность	+/-	+++	+	+	^-
Діафорез (гипергидроз)	+	++	сухие кожные покровы	++	сухие кожные покровы
Делириозная сим-птоматика (сплу-тана сознание, галлюцинации)	++	++	+/-	+/-	+++
Гипомания	++	-	-	-	-
Кататонический ступор или збуд-ження	-	-	-	++	-
Мутизм	-	+	-	++	-
Ілюзорно-ма- ячневая дереалі- зація и депер- соналізація онейроїдне затмение сознанию	-	-	-	++	-
Гиперрефлексия	+	+/-	-	-	-
Расширенные, вялые зрачки	-	-	-	-	+
Тахикардия	+/-	+	+/-	+	+
Цианоз	-	-	+	-	-
Тремор, дрожание тела	++	+	-	+	-
Рабдоміоліз	-	+	-	-	-
Запоры	-	недержание кала	-	-	+
Задержка мочи	-	недержание мочи	-	-	+
Артериальная гипертензия	+/-	колебание АО	-	+	-
Нарушение памяти	-	-	-	-	+
Лабораторные данные	Отсутствие специ- фічних нарушений	Повышение уровня креа- тинфосфо- кінази и трансамі- наз, лейкоцитоз, міоглобін- урія	Підви- щена внутрісу- дынная згортува- ність крови, респіра- тор-ний и метабо- ліч-ний ацидоз, гіперка- ліємія, гіперна- тріємія	Відсут-ність специ-фіч-них нарушений	Відсут-ність специ- фіч-них нарушений
Механизмы роз-витку	Стимуляция серотоні- новых рецепторов С1а в стволе главного мозгу и спинному мозгу. Общее усиление серотонін- ергічної передачи. Чаще всего развиваєтся при назначенные ІМАО и серотонін- ергічних препаратів- триптофан фенфлура- мин, СІОЗС и др.)	Блокада нейропеп- тидами дофамінер- гічних путей в базаль- них ядрах и гіпоталаму- си, внезапная отмена дофамінер- гічних агонистов. Литий может прискорю- ватты развитие ЗНС	Успадкова-- ной расстройство может за- пускаться застосу- ванням анестети- ків цент- ральної действия (гапо-тан, мет- токсифлу- ран), которые приводят к вивіль- нення Са из сарко- плазматич- ної сети викликаю- актива- ли цію міози- ну, АТФ- азы и про- дукцію тепла	Шизо- френія провока- ція інфекцій- ими метабо- лічними и другими соматич- ими захворю- ванниями	Блокада централь- них и пери- феричних муска- рино- вих рецеп- торов
Лечение* **вариант автора таблицы	Отмена терапии АД симптома- тичне лечение ((охолоджу- ючі проце-дури), призна- чення про- пранололу метисергі- ду, ципро- гептадину	Отмена нейролеп- тиков симптома- тична терапия охолоджу- ючі проце- дури, при- значение дофаміно- вих стиму- ляторів ((бромо- криптін дантролен)	Призна- чення дан- тролену внутріш- ньовенно капельно кислородная маска, вуг- лекислий натрий охолод- жующие про- цедури	Призна- чення транквілі- заторов ((лоразе- паму), нейролеп- тики за- стосову- ватты из обереж- ністю	Отмена терапии призна- чення фізо- стигміну

Риск развития серотонінового синдрома наиболее высок при совместимом приеме ІМАО из СІОЗС, что объясняется одновременной бло-кадою реаптейку серотонину СІОЗС и распаду серотонину под действием мо- ноаміноксидази. При таком сочетании наблюдались наиболее тяжелые случаи серотонінового синдрома.

Описанные случаи развития серотонінового синдрома

- - При комбинированной терапии такими антидепрессантами, как тразодон и флуоксетин, венлафаксин и транилципрамін, венлафаксін и фенелзін.

- - В процессе комбинированной терапии с триптофаном, ІМАО, СІОЗС и ТЦА.

При одновременном назначении небензодіазепінового транквілі-затора буспірону из флуоксетином или тразодоном.

- - При замене одного препарата, который влияет на нейротрансмиссию серотонину, другим.

Всегда следует считаться с длительностью "периода отмены", который должен быть не менее пяти периодов полувыведения препарата и является таким, что минимально рекомендуется. При этом следует учитывать, что нелинейный характер фармакокинетики таких СІОЗС, как пароксетин и флуоксетин, значит, что период их полувыведения растет при употреблении высоких доз. Известно также, что период полувыведения пароксетина и, особенно, циталопрама значительно растет у пациентов пожилого возраста.

При одновременном назначении СІОЗС или ІМАО с противопростудными препаратами, которые содержат декстрометорфан.

Метаболизм декстрометорфана в значительной степени задевает систему пе-чінкових ферментов Р450 2D6. Установлено, что при одновременном назначении из хінідіном, который подобно пароксетину и флуоксетину является мощным ингибитором Р450 2D6, уровень декстрометорфана в плазме крови увеличивается в 20 раз.

При одновременном назначении СІОЗС из трамадолом.

Трамадол - синтетический анальгетик центрального действия, інгібує зво-ротний восторг серотонину и норадреналину, может потенцировать действие других серотонінергічних агентов, особенно при употреблении в ослабле-них и летних больных.

Лечение.

Первым и основным мероприятием является отмена всех серотонінергічних препа-ратів. Как правило, основная симптоматика серотонінового синдрома есть обо-ротною и исчезает в течение 24 часов после снижения дозы или отмены пре-парату. При легких формах серотонінового синдрома (до 20-30 % больных) этого бывают достаточно. В случае употребления флуоксетину возможен более затяжной (несколько дней) ход, что связано с длительным периодом полувыведения.

В случае тяжелых форм серотонінового синдрома после фазы моторно-го возбуждения с гипертермией и выраженным возбуждением вегетативной нер-вової системы (что может привести к рабдоміолізу и развитию почечной недостаточности), может последовать притеснение ЦНС и сердечно-сосудистый коллапс. До смерти на раннем этапе могут привести судороги или арит-мії, позже - асистолии, аритмии, гипотензия или почечная недостаточность. Реже развиваются гемолиз и коагулопатия, которые также вносят свой вне-сок в тяжесть состояния и смертности.

Терапия должна заключаться в промывании желудка с дальнейшим при-значенням сорбентов внутрь. При возникновении таких симптомов, как делирий, гипертермия и гипертензия или гипотензия, нужная тщательная го-меостатична терапия. Возбуждение можно купировать с помощью внут-рішньовенного введения лоразепаму или діазепаму. Однако впоследствии эти препараты могут усилить притеснение ЦНС, следовательно злоупотреблять ими не следует. В результате более короткого периода полувыведения при багатократ-ному употреблении преимущества имеет лоразепам. Назначение нейролептиків, особенно низкопотенційованих препаратов, таких как хлорпромазин, следует избегать, поскольку они могут усиливать гипотензию. Для купіру- вання судоромних припадков применяется медленное внутривенное введение лоразепаму в дозе 1-2 миллиграмма или діазепам в дозе 5-10 моль-грамм. При необходимости введения препаратов можно повторять каждые 10-15 минут. Нервно-мышечная возбудимость или ригидность могут быть настолько сильными, что способные вызывать нарушение дыхания вследствие снижения податливости стенок грудной клетки. Мышечная возбудимость или ригидность могут способствовать возникновению лихорадки, гиперметаболического статуса и рабдоміолізу. При повышении температуры тела до 40,5° С, что свидетельствует об угрозе для жизни пациента, необходимо интенсивное зовніш-нє охлаждение, эндотрахеальная интубация с переводом на искусственную вентиляцию легких. Выражен серотоніновий синдром с гипертермией и мышечной ригидностью лучше всего купируется с помощью анестезии и введения миорелаксантов, используется внутривенное введение дантролену в дозе 2,5 мг/кг каждые 6 часов в течение 24 часов. В дальнейшем до-цільно продолжать терапию низшими дозами в течение нескольких дней.

Тяжелую гипертензию снимают внутривенным введением 5 мі-ліграм фентоламина (при необходимости возможно повторное введение) или употреблением нитропруссида натрия (требует длительного контроля АО). Желудочковые аритмии неплохо поддаются коррекции лидокаином, застосу-вання бретилію же следует избегать в результате его адренергических эффектов.

Для уменьшения выраженности симптоматики рекомендуется при-значення неспецифических антагонистов серотонінових рецепторов, таких как метисергід и ципрогептадін (перітол), а также бета-блокатора пропранолола (анаприліна), что есть блокатором 5-НТ1А рецепторов.

Главным принципом профилактики развития серотонінового синд-рому является возможное ограничение использования серотонінергічних препара-тів в комбинированной терапии. Серьезные, иногда фатальные последствия комбіно-ваної терапии классическими ІМАО из СІОЗС или кломіпраміном является основанием для того, чтобы избегать таких комбинаций.