6. Мегалобластная анемия. Этиология. Патогенез. Лечение. Профилактика рецидивов. Диспансеризация. Мсэ.

Впервые эту разновидность дефицитных анемий описал Аддисон в 1849 г., а затем в 1872 г. - Бирмер, назвавший ее "прогрессирующей пернициозной" (гибельной, злокачественной) анемией. Причины, вызывающие развитие анемий указанного вида, могут быть разделены на две группы:

недостаточное поступление витамина В12 в организм с продуктами питания нарушение усвоения витамина В12 в организме

Анемии, возникающие по этой причине, протекают тяжело, трудно поддаются лечению, именно в связи с этим указанные формы мегалобластических дефицитных анемий называют пернициозными или анемиями Аддисона - Бирмера. Витамин В12 (цианокобаламин) содержится в животных продуктах - мясе, яйцах, сыре, печени, молоке, почках. В этих тканях он связан с белком. При кулинарной обработке, а также в желудке цианокобаламин освобождается от белка (в последнем случае - под влиянием протеолитических ферментов). В свободном состоянии витамин В12 образует комплекс с синтезирующимся в желудке гликопротеином и в таком виде всасывается в кровь. Недостаток витамина В12 в указанных продуктах, голодание или отказ от употребления пищи животного происхождения (вегетарианство) нередко обусловливают развитие витамин В12 - дефицитной анемии. Витамин В12, поступающий в организм с пищей, по предложению Кастла (1930) называют "внешним фактором" развития анемии. Париетальные клетки желудка синтезируют термолабильный щелочеустойчивый фактор (его обозначают как "внутренний фактор" Кастла), представляющий собой гликопротеин с молекулярной массой 50 000 - 60 000. Комплекс витамина и гликопротеина связывается со специфическими рецепторами клеток слизистой оболочки средней и нижней части подвздошной кишки и далее поступает в кровь. Незначительное количество витамина В12 (около 1 %) всасывается в желудке без участия внутреннего фактора. Запасы витамина В12 в организме достаточно велики (около 2 - 5 мг). В основном он депонируется в печени. Из организма ежедневно выводится с экскрементами около 2 - 5 мкг. В связи с этим дефицит витамина при значительном снижении его поступления и (или) усвоения развивается лишь через 3 - 6 лет. Недостаток витамина В12 в результате нарушения и (или) снижения его всасывания может быть следствием уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора Кастла; нарушения всасывания комплекса "витамин В12 + гликопротеин" в подвздошной кишке; повышенного расходования витамина; "конкурентного" использования витамина В12 в кишечнике паразитами или микроорганизмами.

Этиология

1. Нарушение секреции желудком «внутреннего фактора»- гастромукопротеина

2. нарушение всасывания витамина в12 в тонкой кишке

3. конкурентное расходование В12

4. повышенный расход В12

5. нарушение поступления В12 с пищей

6. Нарушение транспорта В12. Отсутствие транскабаламина или появление антител к нему Патогенез

Недостаток в организме витамина В12 любого происхождения обусловливает нарушение синтеза нуклеиновых кислот в эритрокариоцитах, а также обмена жирных кислот в них и клетках других тканей. Витамин В12 имеет две коферментные формы: метилкобаламин и 5 - дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в обеспечении нормального, эритробластического, кроветворения. Тетрагидрофолиевая кислота, образующаяся при участии метилкобаламина, необходима для синтеза 5, 10 - метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты), участвующей в образовании тимидинфосфата. Последний включается в ДНК эритрокариоцитов и других интенсивно делящихся клеток. Недостаток тимидинфосфата, сочетающийся с нарушением включения в ДНК уридина и оротовой кислоты, обусловливает нарушение синтеза и структуры ДНК, что ведет к расстройству процессов деления и созревания эритроцитов. Они увеличиваются в размерах (мегалобласты и мегалоциты), в связи с чем напоминают эритрокариоциты и мегалоциты у эмбриона. Однако это сходство только внешнее. Эритроциты эмбриона полноценно обеспечивают кислородтранспортную функцию. Эритроциты же, образующиеся в условиях дефицита витамина В12, являются результатом патологического

мегалобластического эритропоэза. Они характеризуются малой митотической активностью и низкой резистентностью, короткой продолжительностью жизни. Большая часть их (до 50 %, в норме около 20 %) разрушается в костном мозге. В связи с этим существенно снижается число эритроцитов и в периферической крови.

Дефицит вызывает нарушение синтеза ДНК в кроветворных клетках, развитие неэффективного мегалобластического эритропоэза (в норме существует только у плода) с продукцией нестойких мегалоцитов и макроцитов. На основании морфологии эритроцитов эти анемии обозначаются как макроцитарные, однако данный морфологический признак не соответствует патогенетическому принципу рабочей группировки анемий. Кроме того, В12 и фолиеводефицитные анемии составляют 95% от всех макроцитарных анемий, поэтому в клинической практике при макроцитарном характере анемии необходимо в первую очередь исключить именно данный патогенетический вариант. В12- дефицитная анемия является частым патогенетическим вариантом анемий у больных пожилого и старческого возраста, особенно в сочетании с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы.

Клиническая картина

1. анемический синдром

2. поражение пищеварительной системы (атрофический гастрит, спленомегалия, гепатомегалия)

3. поражение кроветворной системы (гемолиз, панцитопения) поражение нервной системы – фуникулярный миелоз

Лабораторные данные

1. общий анализ крови: гиперхромная макроцитарная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, Во многих эритроцитах остатки ядра – тельца Жолли, кольца Кебота. Возможно появление нормобластов, Снижение лейкоцитов, нейтропения, эозинопения, относительный лимфоцитоз. Характерно появление сегментоядерных нейтрофилов. Снижено содержание тромбоцитов, однако гемморагических проявлений нет. Тромбоцитопения не достигает критической величены. СОЭ не увеличена, но при тяжелой анемии возможно ускорение СОЭ до 18-20 мм/ч.

2. Миелограмма. Раздражение крастного ростка костного мозга. Появление мегалобластного типа кроветворения.

3. Биохимический анализ крови. Специфических изменений нет, но возможно наличие гемолитического синдрома. Неконъюгированная гипербилирубинемия. Возможно повышение ЛДГ1 и ЛДГ - пропорционально степени анемии. Умеренное повышение сывороточного железа, за счет гемолиза.

4. Анализ кала и мочи – при развитии гемолиза – у моче появление уробилина, в кале – стеркобилина.

Инструментальные исследования.

1. ФГДС – атрофические изменения слизистой. Диффузный атрофичский гастрит

2. Исследование желудочной секреции – уменьшение желудочного сока, отсутствие соляной кислоты.

3. УЗИ – незначительное увеличение печени, селезёнки.

Диагностические критерии

1. гиперхромная анемия

2. макроцитоз, сохранение остатков ядра в эритроцитах ( тельца Жолли, кольца Кебота), ретикулоцитопения

3. Лейкопения, гиперсегментация нейтрофилов

4. Тромбоцитопения

5. В костном мозге: мегалобласты, гиперплазия красного костного ростка, гиперсегментация нейтрофилов.

6. Развитие фуникулярного миелоза (при тяжелой анемии, длительном течении)

7. Низкое содержание В12 в крови.

Дополнительные критерии

1. атрофический гастрит, отсутствие соляной кислоты, пепсина, гастромукопротеина.

2. Обнаружение в крови антител к париетальным клеткам желудка

3. Положительный результат теста Шеллинга.

Мегалобластная анемия может сочетатся с раком желудка. Всем больным с мегалобластной анемией необходимо проводить ФГДС, биопсию желудка.

В12 – всегда следует предполагать при обнаружении анемии у пожилого человека в сочетании с лейкопенией, тромбоцитопенией, умеренным синдромом гемолиза, болями и жжением в языке, парастезиями. Необходимо делать стернальную пункцию до введения В12.

Высокий цветовой показатель и преобладание в мазке крови макроцитов заставляет в первую очередь заподозрить наличие дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты, так как подавляющее большинство (95%) всех макроцитарных анемий обусловлено их дефицитом. Одним из гематологических признаков дефицита витамина В12 являются нарушения со стороны гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков в виде лейкопении и тромбоцитопении, которые носят умеренно выраженный характер. В целях раннего выявления В12-дефицитной анемии следует обращать внимание на гиперсегментацию нейтрофилов, являющуюся наиболее чувствительным гематологическим признаком дефицита витамина В12, выявляющимся еще до развития анемии.

На этапе синдромной диагностики основным методом является исследование костного мозга, при котором выявляется мегалобластический эритропоэз. Данное исследование должно проводиться до назначения витамина В12, который часто необосновнно назначают по поводу неясных анемий или различной неврологической симптоматики. При этом гематологические признаки дефицита витамина В12 (макроцитоз, гиперсегментация нейтрофилов, мегалобластоз костного мозга) стираются, в связи с чем верификация данного патогенетического варианта анемии затрудняется. При невозможности выполнить диагностическое исследование костного мозга (отказ больных и др.) допустимо пробное назначение витамина В12 с последующим обязательным исследованием количества ретикулоцитов через 3–5 дней (не позже), приобретающим диагностическое значение. Если анемия связана с дефицитом витамина В12, то под влиянием нескольких инъекций препарата происходит трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое, что отражается значительным увеличением в периферической крови количества ретикулоцитов по сравнению с исходным (ретикулоцитарный криз). Среди макроцитарных анемий, не связанных с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты, встречаются такие редкие формы, как оротацидурия (наследственный дефект, сочетающийся с гипохромией эритроцитов, замедленным развитием, рефрактерностью к лечению витамином В12), рефрактерные анемии при миелодиспластическом синдроме (нередко с наличием сидеробластов) и некоторых формах острого лейкоза (эритромиелоз).

Одним из диагностических методов распознавания дефицита витамина В12, связанного с нарушением всасывания (частая причина), является определение всасывания радиоактивно меченного витамина В12, вводимого внутрь вместе с внутренним фактором и без него с последующим определением витамина в моче и кале (проба Шиллинга). Кроме того, при дефиците витамина В12 выявляется повышение экскреции метилмалоновой кислоты с мочой.

Окончательная верификация В12-дефицитного характера анемии может быть осуществлена с помощью исследования концентрации в крови витамина В12, однако данный метод имеет ограниченное использование и в обычной лабораторной практике проводится редко.

Основные причины развития В12-дефицитной анемии, на исключение которых должен ориентироваться врач на этапе нозологической диагностики:

1. Нарушение всасывания витамина В12: атрофический гастрит (наиболее частая причина, особенно у пожилых); рак желудка; операции на желудке (гастрэктомия), кишечнике (резекция тонкой кишки, наложение кишечных анастомозов с формированием “слепой петли”); энтериты с нарушением всасывания, спру, целиакия; панкреатиты с внешнесекреторной недостаточностью; селективный дефект (аутосомно-рецессивный) всасывания в сочетании с протеинурией, проявляющийся в раннем детском возрасте (синдром Имерслунд).

2. Повышенная потребность в витамине В12: инвазия широким лентецом; дивертикулез толстой кишки; дисбактериоз кишечника; быстрый рост (у детей); гипертиреоз; хронические заболевания печени (гепатиты, циррозы).

3. Нарушение транспорта витамина В12: дефицит транскобаламина II (аутосомно-рециссивно- наследуемый дефект, проявляющийся в раннем детском возрасте).

4. Неправильный прием некоторых медикаментов (ПАСК, неомицин, метформин).

5. Алиментарная недостаточность (редкая причина), главным образом в детском возрасте, при длительном парентеральном питании без дополнительного введения витаминов.

Дифференциальный диагноз с заболеваниями при которых развивается мегалобластный тип кроветворения, а так же с анемиями, при которых обнаруживается синдромы панцитопении и гемолиза.

Болезнь ди Гульельмо – острый эритромиелоз, вариант гемобластоза.

Признаки	В12	Острый эритромиелоз
Высокая температура тела, оссалгии	Не характерны	Наблюдается достаточно часто
Появление мегалобластов в периферической крови	Не характерно	Характерно
Наличие гиперсегментированных нейтрофилов в переферической крови	Очень характерный признак	Не характерно
Особенности миелограммы	Гиперплазия красного кровеносного ростка, мегалобластный тип кроветворения	Гиперплазия красного и гранулоцитарного ростков, увеличение количества миелобластов, мегалобластноподобные клетки
Содержание витамина В12 в крови	Снижено	Нормальное
Лечение В12	Эффективно	Не эффективно

Гемолитическая анемия – необходимость диф. Дз с В12 анемией обусловлена тем, что гемолитический синдром при В12 анемии может быть весьма выражен – гемолитическая маска заболевания.

Признаки		В12 с синдромом	гемолитическим	Аутоиммунная гемолитическая анемия
Цветовой показатель		Увеличен		Нормальный
Диаметр эритроцитов		Макроцитарная анемия		Нормоцитарная анемия
Кол-во ретикулоцитов периферической крови	в	Снижено		Увеличено
Прямая проба Кумбса		Отрицательная		Положительная
Особенности миелограммы		Гиперплазия красного ростка, мегалобластный тип кроветворения		Гиперплазия красного ростка, увеличено кол-во нормобластов, мегалобласты отсутствуют
Наличие гиперсегментированных нейтрофилов в периферической крови		Характерно		Не характерно
Содержание витамина В12 крови	в	Снижено		Нормальное
Лечение В12		Эффективно		Не эффективно
Лечение глюкокортикостероидами		Не эффктивно		эффективно

Приобретённая гемолитическая анемия – внутрисосудистый гемолиз, пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Протекает с панцитопенией, гемолизом. При этих заболеваниях гемолиз бывает достаточно выражен.

Признаки	В12 с гемолитическим синдромом	Болезнь Маркиафавы-Микели с панцитопенией
Черная моча	Нет	Характерный признак
Появление гемосидерина и гемоглобина в моче	Не бывает	Характерно
Повышение содержания свободного гемоглобина в крови	Не бывает	Характерно

Цветовой показатель	Повышен	Понижен
Содержание железа в крови	Нормальное или повышенное	Снижено
Мегалобластный тип кроветворения	Характерен	Не характерен
Гиперсегментированные нейтрофилы в переферической крови	Характерны	Не характерны

Лечение Цианокобаламин ежедневно вводят в дозе 200-500 мкг 1 раз в день в течение 4-6 недель. После нормализации кроветворения и состава крови, которая наступает через 1¹/₂ – 2 месяца витамин вводят 1 раз в неделю в течение 2-3 месяцев, затем в течение полугода 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса).

Больных следует поставить на диспансерный учет, профилактически им вводят витамин В12 1-2 раза в год короткими курсами по 5-6 инъекций.

Длительность нетрудоспособности определяется выраженностью анемии и неврологическими нарушениями. Стойкой утраты нетрудоспособности при этом заболевании практически не бывает.