14. Миеломная болезнь. Этиология. Патогенез. Классификация. Диагностические критерии. Лечение. Прогноз. Диспансерное наблюдение. Мсэ.

Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) – самый частый парапротеинемический гемобластоз. Наибольшая частота заболевания приходится на возраст 40-70 лет. Болезнь одинаково часто поражает мужчин и женщин.

Клинико-анатомическая классификация, основанная на данных рентгено-логического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей, позволить выделить следующие формы генерализованной плазмоцитомы:

диффузно-очаговая – 60% всех случаев; диффузная – 24%;

множественно-очаговая – 15%;

редкие формы (склерозирующая, преимущественно с висцеральными поражениями) – 1%. Класс и тип секретируемых миеломой PIg определяют иммунохимический ва-

риант заболевания. Существенной разницы в клинической симптоматике, морфологии клеток и ответе на лечение между разными иммунохимическими вариантами нет.

Стадии множественной миеломы по Durie, Salmon (1975):

1. стадия: Гемоглобин › 100 г/л, нормальный уровень кальция сыворотки, отсут- ствие остеолиза или солитарный костный очаг; низкий уровень

М-компонента: IgG менее 50 г/л

Ig A менее 30 г/л

BJ в моче менее 4 г/сут

2. стадия: показатели, средние между I и III стадиями.

3. стадия: один или несколько признаков: гемоглобин менее 85г/л, уровень кальция сыворотки более 12 мг/100 мл. Выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень М-компонента: IgG более 70 г/л

Ig A более 50 г/л

BJ в моче более 12 г/сут Дополнительный признак для всех стадий, определяющий подстадию: нормальная

почечная функция (креатинин сыворотки менее 180 мк моль/л, или менее 2 мг%) – А (IА; IIА; IIIА); почечная недостаточность ( уровень креатинина более 2 мг%) –

Б (I Б; II Б; III Б).

Термины «развернутая» и «терминальная» стадии миеломы употребляются для обозначения качественно различных этапов опухоли с тем же основанием, как и при других хронических лейкозах.

Клиническая картина.

В «развернутой» стадии опухоль обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости, признаки миелодепрессии отсутствуют или выражены умерено, количество PIg отражает динамику опухолевой массы, общие симптомы (лихорадка, потливость, истощение) нехарактерны; монохимио- терапия эффективна у 75% больных.

В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки, меняется морфология клеточного субстрата (саркоматизация), иногда миелома лейкемизируется, падают показатели красной крови, появляется гранулоцитопения, тромбоцитопения. Общее состояние больных ухудшается, они худеют, появляются потливость, лихорадка. В этой стадии монохимиотерапевтические программы обычно неэффективны.

Костно-мозговой синдром.

Большинство вариантов плазмоцитомы отличается выраженной тенденцией к очаговому опухолевому росту.

Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества.

В первую очередь деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, иногда - в проксимальных отделах трубчатых костей, что приводит к спонтанным переломам. Дистальные отделы конечностей и кости лицевого черепа поражаются редко.

Рентгенологические признаки зависят от морфологического варианта плазмоцитомы, они убедительны при множественно-очаговой и диффузно-очаговой формах и нередко отсутствуют при диффузном поражении костного мозга. Иногда миелому сопровождает развитие очагового или диффузного остеосклероза.

Гистологическое изучение костного мозга показывает обычно гиперплазию в результате миеломноклеточных разрастаний, вытеснение нормальных миелоидных элементов.

Цитологическое изучение костномозговых пунктатов выявляет специфическую картину миеломноклеточной пролиферации у 90-96% больных. Получение при стернальной пункции нормального костного мозга в редких случаях множественно-опухолевых форм миеломы свидетельствует об очаговости опухолевой пролиферации и не снимает диагноз миеломы.

Висцеральные поражения.

У 5-13% больных констатируют гепато- или спленомегалию. Приблизительно у половины увеличение органов связано со специфической миеломноклеточной пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов и отпечатков селезенки выявляет смешанную миеломно-миелоидную или чисто миелоидную 3-х ростковую пролиферацию. Поражение лимфоузлов для развернутой стадии заболевания нетипично.

Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах.

Синдром белковой патологии.

Миеломная нефропатия – наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Почечная недостаточность занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. Клиника миеломной нефропатии складывается из упор-ной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют классические признаки нефропатического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, нет симптомов сосудистых почечных поражений – гипертонииретинопатии.

Некоторое значение в реализации почечной недостаточности могут иметь гемодинамические нарушения, связанные с повышением вязкости плазмы (гиперпарапротеинемия), гиперкальциемия, а так же резкая анемия и тенденция к артериальной гипотонии у этих больных.

Параамилоидоз выявляется в среднем у 15% больных миеломной болезнью. По современным представлениям, параамилоидозотносится к группе «вторичных» форм амилоидоза с периколлагеновым типом распределения белковых отложений.

Параамилоидоз, в отличие от классического вторичного амилоидоза, в первую очередь и главным образом поражает органы, богатые коллагеном: адвентицию сосудов, мышцы (сердце, язык), дерму, сухожилия и суставы. Печень, селезенка, почки обычно не страдают или амилоидные отложения в них бывают очень скромными. Следует помнить, что без других причин, нарастающая глухость сердечных тонов, упорная тахикардия, снижение вольтажа ЭКГ, сердечная недостаточность, макроглоссия, разнообразные дерматозы, упорные ревматоидные боли в суставах с их деформацией, диспепсические расстройства, упорный геморрагический синдром при миеломной болезни могут быть следствием параамилоидных обложений в соответствующих органах.

Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушением периферического кровотока, парестезиями, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъязвлением дистальных отделов конечностей.

Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5% больных. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях.

Гиперкальциемия встречается у 20-40% больных, чаще всего в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии.

Клинические проявления: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации. Диагностика.

Необходимо получить морфологическое (цитологическое) подтверждение опухолевоготпроцесса плазмоклеточной природы и выявить продукт синтеза опухолевых клеток – PIg. Только сочетание этих препаратов делает диагноз заболевания бесспорным. Дополнительную роль в распознавании болезни играет рентгенологический метод выявления остеодеструкций. Отсутствие костных изменений не исключает миелому, а их присутствия недостаточно для диагностики.

В миелограмме видна отчетливая миеломноклеточная пролиферация опухолевых клеток более 15% у большинства больных (90-95%). При невысоком проценте плазмоцитов в костном мозге (до 10-15%) цитологический диагноз обычно вызывает сомнения.

Высокие реактивные плазмоцитозы при раке, гепатите, ревматических заболеваниях, иммунных цитопениях могут давать неясную цитологическую картину. В большинстве подобных случаев отсутствие парапротеинемии и остеолиза и явная клиническая симптоматика основного заболевания позволяют исключить миеломную болезнь.

При множественно-очаговых формах, когда диффузного поражения костного мозга нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, парапротеинемия) необходимо производить повторные проколы грудины в различных участках, пунктировать или трепанировать подвздошную кость, места остеолитических дефектов или костных опухолей, наконец, резецировать пораженный участок кости.

В редких случаях, несмотря на все эти приемы, получить морфологическое подтверждение диагноза все же не удается.

У таких больных диагноз плазмоцитомы высоковероятен лишь при одном из следующих симптомов: высокая парапротеинемия (PIg более 30 г/л);

парапротеинемия ниже 30 г/л с выраженным снижением NIg; протеинурия Бенс-Джонса (выше 50 мг/л).

При несекретирующих вариантах миеломы PIg обнаруживается только в клетках опухоли, однако симптом гипогаммаглобулинемии за счет снижения содержания NIg характерен и для них, хотя регистрируется непостоянно.

Много диагностических ошибок до сих пор встречается при миеломе BJ. Отсутствие увеличенной СОЭ, большой мочевой синдром годами расценивается как проявления почечной патологии (нефрит, амилоидоз, опухоли почек). При этом больным часто проводят внутривенную урографию, которая абсолютно противопоказана припротеинурии Бенс- Джонса из-за возможности необратимой анурии.

Электрофору белков мочи следует считать обязательным для всех больных с неясной протеинурией.

Многообразие морфологических вариантов плазмоцитомы, резкий атипизм опухолевых клеток: делают обязательным выявление специфического маркера опухоли PIg при помощи электрофореза сыворотки, иммуноэлектрофореза и радиальной иммунодиффузии в агаре.

Другие лабораторные проявления парапротеинемии – гиперпротеинемия, повышение СОЭ, положительные осадочные белковые реакции – не имеют диагностического значения, хотя и могут вызвать подозрение на парапротеинемический гемобластоз.

В общем анализе крови при миеломе у всех больных по мере прогрессирования заболевания развивается анемия, ≈ у 70% больных – увеличение СОЭ, иногда отмечается нейтрофилез с умеренным левым сдвигом, редко гранулоцитопения,

в отдельных случаях панцитопения; появление в периферической крови плазмоцитоза, как правило, знаменует собой новую фазу опухолевой прогрессии и предвещает близкий летальный исход.

Лечение миеломной болезни.

Применение цитостатического лечения недопустимо до момента окончатель-ного установления диагноза.

Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиотерапия, лучевая терапия), глюкокортикостероиды и анаболические стероиды, ортопедические и хирургические восстановительные приемы и др.

Цитостатическое лечение. При большой опухолевой массе практически всегда имеются прямые показания к цитостатической терапии (боли, патологические переломы, анемия, синдром повышенной вязкости, почечная недостаточность). У соматически и гематологически компенсированных больных, когда нет абсолютных показаний к применению цитостатиков, рекомендуется выжидательная тактика с контролем показателей крови и уровня PIg ежемесячно.

В клинической фазе заболевания, когда пролиферирующая фракция опухоли мала (2-10%), наибольший эффект достигается применением алкилирующих прерпаратов: сарколизина (алкеран, мельфалан), циклофосфана и производных нитроза мочевины.

В фазе терапевтического плата (фракция роста 30-45%) рационально включение «циклоактивных» агентов, например, винкристин.

Проблемой остается цитостатическая терапия первично резистентных больных, а так же лечение рецидивов – программы полихимиотерапии.

При наличии почечной недостаточности чрезвычайно осторожно следует назначать сарколизин. Критерии эффективности цитостатической терапии:

снижение концентрации PIg в сыворотке более чем на 50% (‹ 40г%); снижение экстреции белка BJ более чем на 50% (не выше 0,5 г/сут);

регрессия площади опухолей определяемой произведением 2-х наибольших диаметров, на 50%; появление рентгенологических признаков заживления скелетных поражений.

Кроме того, имеют значение стабилизация или нарастаниепоказателей красной крови. Эффективность определяется через 3 месяца от начала лечения.

Локальная лучевая терапия показана при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавлениемкорешков спинного мозга. Локальная лучевая терапия показана при всех случаях угрозы патологических переломов в опорных костях скелета.Практически 60-70% больных, подлежащих цитостатическому лечению, нуждаются в лучевой терапии. Генерализация процесса не исключает локальное облучение.

Симптоматическое лечение включает антибактериальную терапию инфек-ционных осложнений; лечение почечной недостаточности; плазмаферез, травматологические, ортопедические приемы, лечебную физкультуру.

Прогноз. Современная терапия значительно продлевает жизнь больных миеломой. Из всех биохимических вариантов прогностически наиболее благоприятна миелома G.

Течение и прогноз.

Средняя выживаемость больных при стандартной химиотерапии составляет 30-36 мес., но ее показатели сильно варьируют. Имеется множество прогностических критериев, которые сами по себе не могут быть исчерпывающими. Среди них стадия заболевания, уровень сывороточного бета2-микроглобулина, альбумин, индекс метки и др. Важным фактором, влияющим на прогноз заболевания, является его течение. В связи с этим, выделяют индолентное (не прогрессирующее), активное и агрессивное (первично-резистентное или рецидивирующее) течение множественной миеломы.

Критерии ВУТ:

• впервые диагностированная множественная миелома, для дообследования, оценки прогноза и определения тактики ведения;

• индолентная множественная миелома для планового обследования с целью рестадирования;

• необходимость проведения специфической терапии.

Трудоспособны больные с индолентной множественной миеломой, работающие в непротивопоказанных видах и условиях труда.

Критерии МСЭ:

стадия заболевания, характер течения, эффективность лечения (отсутствие прогрессии на фоне терапии), осложнения (ХПН, патологические переломы, неврологическая симптоматика, анемия, осложнения лечения), прогноз.

Противопоказанные виды и условия труда:

тяжелый и средней тяжести физический труд, вынужденное положение тела, неблагоприятные микроклиматические условия, наличие профессиональных вредностей.

Показания для направления в бюро МСЭ:

• индолентная миелома при необходимости рационального трудоустройства,

• активное и агрессивное течение множественной миеломы.

Необходимый минимум обследований при направлении в бюро МСЭ:

общий анализ крови, содержание тромбоцитов и ретикулоцитов, миелограмма (или трепанобиопсия подвздошной кости), общий белок и фракции, кальций, креатинин, моноклональные белки, иммуноглобулины крови; суточная потеря белка, электрофорез белков мочи, рентгенография плоских костей и позвоночника, консультация окулиста и невролога,

заключение гематолога.

Критерии инвалидности.

III группа инвалидности определяется больным с индолентной множественной миеломой при наличии противопоказанных факторов и условий труда, когда имеется ограничение способности к трудовой деятельности 1 ст.

II группа инвалидности определяется больным множественной миеломой II ст. с выраженными нарушениями функций и ограничением способности к самообслуживанию II ст., передвижению II ст., трудовой деятельности II или III ст., когда заболевание имеет активное течение, неясный прогноз и больные нуждаются в длительной терапии.

I группа инвалидности определяется больным множественной миеломой III ст. со стойкими тяжелыми нарушениями функций (неврологические осложнения, терминальная ХПН), приведшими к ограничению способности к самообслуживанию III ст., передвижению III ст., когда заболевание приобретает агрессивный характер течения и неблагоприятный прогноз.

Реабилитация.

Своевременная диагностика и радикальное лечение заболевания. Рациональное трудоустройство и переобучение для приобретения непротивопоказанной профессии. Поддерживающая терапия (бифосфанаты, препараты витамина Д, эритропоэтин, препараты железа). При переломах — костыли, кресла-каталки. Программа физической реабилитации после длительного пребывания в стационаре.