На правах рукописи

РЫВКИН Александр Михайлович

ЭЛЕКТРОННО-КОНФОРМАЦИОННАЯ ТЕОРИЯ СТОХАСТИЧЕСКОЙ ДИНАМИКИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ САРКОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА СЕРДЕЧНОЙ КЛЕТКИ

03.01.02 – Биофизика

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Пущино – 2013

Содержание

Содержание 2

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1 Механизмы сокращения клеток сердечной мышцы 11

1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления кальциевой динамикой в клетке 14

1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов 16

1.4 Модели функционирования RyR-каналов 22

Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках 24

1.5 Кооперативная динамика группы RyR-каналов. Са2+-высвобождающая единица 27

1.6 Локальные высвобождения Са2+ в кардиомиоцитах 27

1.8. Теория локального контроля 30

1.9 Моделирование активности клеток водителей сердечного ритма 33

1.9.1 Современные представления об авторитмической активности пейсмейкеров 34

1.9.2 Концепция внутренних Са2+-«часов» 35

1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты 35

Глава 2. Построение модели. 39

2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала 39

2.1.1 Гамильтониан канала 43

2.1.2. Конформационный потенциал 44

2.1.3 Влияние уровня trans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала 45

2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели 47

2.1.5 Динамика конформационной координаты 49

2.1.6 Динамика электронной степени свободы 49

2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала 50

2.1.8. Зависимость вероятности электронных переходов от концентрации Са2+ в cis-части 52

2.1.9 Эффекты туннелирования 57

2.1.10 Проницаемость RyR-канала 58

2.2 Математическая модель Са2+ высвобождающей единицы 60

2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов 61

2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы 62

2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы 64

2.2.4 Модель Са2+-высвобождающей единицы 65

2.3 Методы численной реализации модели 67

2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы 68

2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло 69

2.3.3 Численная схема для ЭК-модели RyR-канала 72

2.4 Описание программного комплекса 74

2.5 Заключение 77

Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях 79

3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координаты Q 80

3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала 83

3.2.1 Параметр эффективного трения Г. Конформационная динамика RyR-канала 83

3.2.2 Влияние коэффициента упругости канала K на форму конформационного потенциала 85

3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействия а 87

3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы 89

3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала 92

3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов от cis[Ca] 96

3.4 Активация одиночного канала 98

3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала 101

3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции 105

3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca] 109

3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени 110

3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca] 112

3.7.3 Влияние ионов Mg2+ на динамику одиночного RyR-канала 116

3.8 Заключение 120

ГЛАВА 4. Моделирование динамики ионов Са2+ между отделами кардиомиоцита 122

4.1 Анализ модели высвобождающей единицы 122

4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах. 122

4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере 124

4.1.3 Эффект задержки туннелирования в процессе динамики Са2+ 127

4.1.4 Анализ модели динамики ионов Са2+ между компартментами клетки 130

4.2 Результаты моделирования Са2+ высвобождающей единицы 135

4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор 135

4.2.2 Моды динамики Са2+-«часов» 138

4.2.3 Влияние взаимодействия между RyR-каналами на стабильность осцилляций системы 142

4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний 145

4.3 Заключение 153

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 155

Список литературы 157

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 169

Природа — сфинкс. И тем она верней Своим искусом губит человека, Что, может статься, никакой от века Загадки нет и не было у ней.

Ф. И. Тютчев