1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты

Авторы работ [81, 85-89] высказали предположение, что самосогласованное взаимодействие внутреннего осциллятора с мембранными «часами» (периодическими изменениями мембранного потенциала) обеспечивают надежность работы ритмоводителей в достаточно широком диапазоне динамических параметров.

Сравнительно недавно в 2009 году Мальцев и Лакатта [87] разработали модель клеток САУ (ML-модель), которая описывает самосогласованное взаимодействие внутренних Са²⁺-«часов» и внешнего мембранного осциллятора и позволяет исследовать механизмы формирования и устойчивости колебаний концентрации в различных отделах сердечной клетки.

В своих работах авторы основывались на широко известной модели структуры клетки (рис. 1.20), состоящей всего из четырех основных компонентов: диадного пространства, цитозоля, сети СР и просвета ТЦ (люмена) СР.

Была использована "теория эффективного среднего поля", в которой концентрации в диадном пространстве и в люмене СР (,, соответственно) являются главными управляющими величинами. Проводимость RyR-каналов рассматривалась в упрощенном виде как некая функция концентрации высвобождающегосяв диадном пространстве. Для описания внешнего мембранного осциллятора авторы применили теорию мембранных токов ионов Са²⁺, Na²⁺, Mg²⁺ и K⁺ (модель Кураты) [85], а для описания кинетики внутриклеточного  модель Шэннона [90], что при объединении дало систему 29 дифференциальных уравнений. Было показано, что изолированный СР действительно может вести себя как самоподдерживающийся осциллятор, который можно описать простейшим механизмом «накопление-сброс». В ML-модели малое “первичное” спонтанное высвобождение из люмена в диадное пространство является своеобразным триггером, инициирующим колебательную динамику всей системы. Когда концентрациядостигает некоторого критического значения, она усиливает процесс «вторичного» высвобожденияпосредством механизма КВВК. Это достаточно сильное высвобождениев свою очередь резко уменьшает уровень, а высвобожденныйпоглощается сетью СР (). Длительность задержки между высвобождениями определяется скоростью закачкииз цитозоля в сеть СР, диффузии из сети СР в люмен, высвобождения из люмена в диадное пространство и диффузии из диадного пространства в цитозоль. В процессе заполнения люмена и достаточно медленного увеличенияпроисходит постепенное открытие RyR-каналов, затем имеет место следующее высвобождение и т.д.

ML-модель самосогласованных осцилляторов, казалось бы, способна описать все недавно обнаруженные особенности функционирования клеток ритмоводителей, однако, будучи чисто феноменологической, она, как и все интегративные модели, не учитывает ряд важнейших биофизических особенностей субклеточных элементов, в частности, структуру RyR-каналов  огромных наноскопических белков, их кооперативное взаимодействие, пространственно-временную структуру -высвобождений, формируемых системой высвобождающих единиц. Спорным представляется и основное предположениеML-модели относительно как основного активатора RyR-каналов. Это представление противоречит многочисленным экспериментальным фактам, свидетельствующим о важной роли «люменальной» активации [14, 20]. Очевидно, что более реалистичное моделирование -осцилляторов в клетках САУ должно включать в себя биофизически обоснованную модель изолированных RyR-каналов и соответствующих кластеров, а также стохастический механизм локальных-высвобождений, учитывающий какcis- (со стороны диадного пространства), так и trans- (со стороны люмена) механизм активации RyR-каналов. Эти задачи решаются в данной работе.