- •Содержание
- •Глава 1. Обзор литературы 11
- •Глава 2. Построение модели. 39
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях 79
- •Введение
- •Глава 1. Обзор литературы
- •1.1 Механизмы сокращения клеток сердечной мышцы
- •1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления кальциевой динамикой в клетке
- •1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов
- •1.4 Модели функционированияRyR-каналов
- •Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках
- •1.7 Модели «общего пула»
- •1.8. Теория локального контроля
- •1.9 Моделирование активности клеток водителей сердечного ритма
- •1.9.1 Современные представления об авторитмической активности пейсмейкеров
- •1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты
- •Глава 2. Построение модели.
- •2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала
- •2.1.1 Гамильтониан канала
- •2.1.2. Конформационный потенциал
- •2.1.3 Влияние уровняtrans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала
- •2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели
- •2.1.5 Динамика конформационной координаты
- •2.1.6 Динамика электронной степени свободы
- •2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала
- •2.1.9 Эффекты туннелирования
- •2.1.10 Проницаемость RyR-канала
- •2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов
- •2.2.1.1 Гамильтониан решетки RyR-каналов
- •2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы
- •2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы
- •2.3 Методы численной реализации модели
- •2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы
- •2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло
- •2.3.3 Численная схема для эк-модели RyR-канала
- •2.4 Описание программного комплекса
- •2.5 Заключение
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях
- •3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координатыQ
- •3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.1 Параметр эффективного трения г. Конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.2 Влияние коэффициента упругости каналаK на форму конформационного потенциала
- •3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействияа
- •3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы
- •3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала
- •3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов отcis[Ca]
- •3.4 Активация одиночного канала
- •3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала
- •3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции
- •3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca]
- •3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени
- •3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca]
- •3.8 Заключение
- •4.1 Анализ модели высвобождающей единицы
- •4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах.
- •4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере
- •4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор
- •4.2.3 Влияние взаимодействия междуRyR-каналами на стабильность осцилляций системы
- •4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний
- •4.2.3.1 Форма и устойчивость кластеров открытых каналов
- •4.2.3.2 Характерное время перехода в стационарное состояние
- •4.3 Заключение
- •Заключение
- •Список литературы
- •Основные публикации по теме диссертации
2.3.3 Численная схема для эк-модели RyR-канала
Объединяя методы Эйлера-Марайамы для реализации конформационной динамики, метод марковских цепей и метод Монте-Карло для реализации туннельных и электронных переходов, была получена численная схема для реализации электронно-конформационной модели рианодинового канала, которая выглядит следующим образом:
Отрезок времени [0,T] разбивается на N равных промежутков длительностью .
Задание начальных условий при :,,,;
Задание счетчика цикла .
Начало цикла по .
Для каждого определение случайных величин, подчиненных нормальному распределению с математическим ожиданием, равным нулю, и дисперсией, равной 1;
Получение случайного числа , подчиненное равномерному распределению на этом отрезке;
Если =0:
7.1 Вычисление вероятности электронного перехода ;
7.2 Вычисление вероятности туннельного перехода ;
7.3 Если ,то
;
;
;
Переход к (10);
7.4 Определение случайного числа , подчиненное равномерному распределению на этом отрезке;
7.5 Если , то
,
Переход к (10).
7.6 Если , то, иначе:
7.7 Определение случайного числа , подчиненное равномерному распределению на этом отрезке;
7.8 Если , то, иначе:
если , то;
если , то;
Переход к (10)
7.9 Если , то
7.9.1 Определение случайного числа , подчиненное равномерному распределению на этом отрезке;
7.9.2 Если , то
, и
Переход к (10).
8. Если =1:
8.1 Определение случайного числа , подчиненное равномерному распределению на этом отрезке;
8.2 Если , то,и
9. Изменение счетчика цикла ;
10. Если , то переход к (4), иначе вычисление закончено.
В результате реализации численной схемы формируются векторы ,, являющиеся приближениями решения начальной задачи для ЭК-модели в моменты времени.
Система обыкновенных дифференциальных уравнений (2.28), описывающая зависимости концентраций Са2+ в отделах кардиомиоцитов от времени решалась в данной работе с помощью обыкновенного метода Эйлера, причем концентрации в каждом из отделов определялись в каждый момент времени .
Преимуществом данной схемы численной реализации является ее универсальность. Схема подразумевает возможность изменения вида конформационного потенциала и упрощение в связи с пренебрежением некоторыми переходами на больших интервалах времени.
2.4 Описание программного комплекса
Для численных экспериментов на базе модели высвобождающей единицы с интегрированной в нее ЭК моделью динамики RyR-каналов были разработаны алгоритмы, позволяющие производить расчет при различных условиях экспериментов и различных наборах параметров. Эти алгоритмы реализованы в виде комплекса программ, состоящего из двух частей. Первая часть является расчетно-демонстрационной, вторая предназначена для обработки результатов численных экспериментов.
Первая часть представляет собой вычислительную систему, ядро которой реализовано в программной среде Borland C++ Builder 6 (рис. 2.16) и является большим программным комплексом с удобными для пользователя интерфейсом и аппаратом управления моделируемыми процессами.
Особенностью, разработанного в данной диссертационной работе, программного комплекса является его многозадачность. Этот комплекс называется ReleaseUnit.exe и при определенном выборе опций в программе позволяет независимо проводить следующие эксперименты:
Моделирование динамики статистического ансамбля изолированных RyR-каналов (9х9) при фиксированном уровне Са2+ в рамках ЭК теории.
При проведении данного типа экспериментов в программе исследуются кинетические характеристики RyR-каналов при различных параметрах ЭК-модели. В программе осуществляется усреднение по ансамблю таких кинетических характеристик, как вероятность пребывания канала в открытом состоянии, времена пребывания в открытом и закрытом состояниях и др.
Моделирование динамики кластера взаимодействующих RyR-каналов (9х9) при фиксированном уровне Са2+ в рамках ЭК теории.
В данном классе экспериментов исследуется влияние взаимодействия между RyR-каналами на кинетические характеристики всего кластера.
Моделирование динамики ионов Са2+ между компартментами высвобождающей единицы, включая влияние соответствующих буферов, в рамках модели ВЕ с учетом стохастической динамики кластера RyR-каналов.
Частично обработка и аппроксимации результатов экспериментов проводились во второй части комплекса программ, реализованных в системе Wolfram Mathematica 5.0-8.0 (рис. 2.17), пакете символьной математики с огромными возможностями вычислений и обработки данных.
Первичный параметрический анализ модели и апробация численных методов для оптимального решения уравнений модели проводились в данной среде. Однако в связи с большими затратами времени для расчетов среда Wolfram Mathematica не удовлетворяла потребностям при решении поставленных задач при проведении длительных экспериментов (10-15 мин для 20000 итераций для каждого набора параметров модели).
Программный комплекс включает в себя более десяти программ, позволяющих решить задачи численного моделирования и обработать результаты экспериментов.