- •Содержание
- •Глава 1. Обзор литературы 11
- •Глава 2. Построение модели. 39
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях 79
- •Введение
- •Глава 1. Обзор литературы
- •1.1 Механизмы сокращения клеток сердечной мышцы
- •1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления кальциевой динамикой в клетке
- •1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов
- •1.4 Модели функционированияRyR-каналов
- •Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках
- •1.7 Модели «общего пула»
- •1.8. Теория локального контроля
- •1.9 Моделирование активности клеток водителей сердечного ритма
- •1.9.1 Современные представления об авторитмической активности пейсмейкеров
- •1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты
- •Глава 2. Построение модели.
- •2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала
- •2.1.1 Гамильтониан канала
- •2.1.2. Конформационный потенциал
- •2.1.3 Влияние уровняtrans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала
- •2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели
- •2.1.5 Динамика конформационной координаты
- •2.1.6 Динамика электронной степени свободы
- •2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала
- •2.1.9 Эффекты туннелирования
- •2.1.10 Проницаемость RyR-канала
- •2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов
- •2.2.1.1 Гамильтониан решетки RyR-каналов
- •2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы
- •2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы
- •2.3 Методы численной реализации модели
- •2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы
- •2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло
- •2.3.3 Численная схема для эк-модели RyR-канала
- •2.4 Описание программного комплекса
- •2.5 Заключение
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях
- •3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координатыQ
- •3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.1 Параметр эффективного трения г. Конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.2 Влияние коэффициента упругости каналаK на форму конформационного потенциала
- •3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействияа
- •3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы
- •3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала
- •3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов отcis[Ca]
- •3.4 Активация одиночного канала
- •3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала
- •3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции
- •3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca]
- •3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени
- •3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca]
- •3.8 Заключение
- •4.1 Анализ модели высвобождающей единицы
- •4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах.
- •4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере
- •4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор
- •4.2.3 Влияние взаимодействия междуRyR-каналами на стабильность осцилляций системы
- •4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний
- •4.2.3.1 Форма и устойчивость кластеров открытых каналов
- •4.2.3.2 Характерное время перехода в стационарное состояние
- •4.3 Заключение
- •Заключение
- •Список литературы
- •Основные публикации по теме диссертации
2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы
Для создания замкнутой модели высвобождающей единицы с учетом стохастической динамики RyR-каналов была установлена связь между параметрами теории высвобождающей единицы и ЭК-моделью.
В модели высвобождающей единицы поток высвобождающегося Са2+ в диадное пространство зависит от числа открытых каналов в кластере.
, (2.22)
где – «открытость» канала, где– значение конформационной координаты точки локального максимума нижней ветвиC конформационного потенциала (3.3.3) (см. рис. 2.3).
Таким образом, динамика концентрации кальция в отделах высвобождающей единицы вызывает изменение параметра , который влияет на динамику состоянийRyR-каналов, и как следствие, на число открытых RyR-каналов Nopen. Переменная Nopen, в свою очередь, определяет скорость высвобождения кальция из люмена СР.
На основе вышеизложенных положений получена замкнутая объединенная модель, на базе которой в данной работе проводилось численное моделирование динамики Са2+ в отделах кардиомиоцитов.
2.2.4 Модель Са2+-высвобождающей единицы
Разработка модели Са2+-высвобождающей единицы основана на широко известной модели структуры клетки (рисунок 2.14) [90, 112, 113], состоящей из четырех основных компонентов: диадного пространства, цитозоля, сети СР и просвета ТЦ (люмена) СР. Особенностью данного представления является рассмотрение обобщенной Са2+ высвобождающей единицы.
Основываясь на схеме динамики Са2+ в клетке, введены четыре кальциевых потока между отделами клетки:
1. Поток заполнения люмена (от англ.refill – заполнять), его значение зависит от параметра скорости заполнения и разности концентраций Са2+ в сети СР и в люмене и определяется как:
. (2.23)
2. Поток высвобождения Са2+ из люмена (от англ.release – высвобождать), величина которого зависит от числа открытых каналов в кластере высвобождающей единицы и от величины потока Са2+ через одиночный открытый канал :
. (2.24)
Значение потока Са2+ через одиночный канал определяется формулой:
, (2.25)
где – параметр скорости высвобождения,– концентрация Са2+ в люмене, – концентрация Са2+ в диадном пространстве.
3. Диффузионный поток между диадным пространством и цитозолем , значение которого зависит от градиента концентраций Са2+ в диадном пространстве и в цитозоли и определяется как:
, (2.26)
где – параметр скорости диффузии.
4. Поток заполнения сети СР (от англ.uptake – накачка). Процесс накачки СР кальцием против градиента концентрации требует энергетических затрат (фосфорилляция молекул АТФ), значение потока зависит от концентрации Са2+ в цитозоле и от параметров Са2+-насоса: (скорость накачки) и(чувствительность насоса). Для зависимости потока от концентрации Са2+ была использована формула, заимствованная из модели [54]:
. (2.27)
Кальциевые потоки в упрощенной модели сердечной клетки (рис. 2.14) с учётом квазистационарного взаимодействия с кальциевыми буферами описываются стандартной системой дифференциальных уравнений [91]:
(2.28)
В модели учитывается связывание ионов Са2+ с регуляторными глобулярными белками – буферами, которые участвуют в процессе мышечного сокращения. Были учтены следующие Са2+-связывающие буферы, содержащиеся в кардиомиоците: кальсеквестрин, кальмодулин, тропонин.
Параметры концентраций буферов, учитывающиеся в модели, взяты из работы [85]: CQtot = 10-2 М полная концентрация кальсеквестрина, CMtot = 45·10-6 М полная концентрация кальмодулина, TCtot = 31·10-6 М - полная концентрация тропонина C. константы отношений объемов иотделов клетки (рис. 2.14) (= 40,= 9.7,= 0.12,= 0.022).= 833·10-6 M, = 2.4·10-6 M, = 5·10-6 M – константы диссоциации соответствующих буферов. Следует отметить, что все эти параметры выбраны как типичные для интегративной модели, а не для модели одиночной высвобождающей единицы.
Другими словами, было предположено, что все RyR-каналы формируют систему идентичных высвобождающих единиц, функционирующих согласованно. Параметры ЭК модели (2.5, 2.7, 2.8) при проведении численных экспериментов имели следующие значения: a = 5, K = 12, , Г = 7. Параметры туннелирования:A = 1, = 0.01 [A2].