- •Содержание
- •Глава 1. Обзор литературы 11
- •Глава 2. Построение модели. 39
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях 79
- •Введение
- •Глава 1. Обзор литературы
- •1.1 Механизмы сокращения клеток сердечной мышцы
- •1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления кальциевой динамикой в клетке
- •1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов
- •1.4 Модели функционированияRyR-каналов
- •Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках
- •1.7 Модели «общего пула»
- •1.8. Теория локального контроля
- •1.9 Моделирование активности клеток водителей сердечного ритма
- •1.9.1 Современные представления об авторитмической активности пейсмейкеров
- •1.9.3 Модель Мальцева-Лакатты
- •Глава 2. Построение модели.
- •2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала
- •2.1.1 Гамильтониан канала
- •2.1.2. Конформационный потенциал
- •2.1.3 Влияние уровняtrans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала
- •2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели
- •2.1.5 Динамика конформационной координаты
- •2.1.6 Динамика электронной степени свободы
- •2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала
- •2.1.9 Эффекты туннелирования
- •2.1.10 Проницаемость RyR-канала
- •2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов
- •2.2.1.1 Гамильтониан решетки RyR-каналов
- •2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы
- •2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы
- •2.3 Методы численной реализации модели
- •2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы
- •2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло
- •2.3.3 Численная схема для эк-модели RyR-канала
- •2.4 Описание программного комплекса
- •2.5 Заключение
- •Глава 3. Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при стационарных условиях
- •3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координатыQ
- •3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.1 Параметр эффективного трения г. Конформационная динамика RyR-канала
- •3.2.2 Влияние коэффициента упругости каналаK на форму конформационного потенциала
- •3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействияа
- •3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы
- •3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала
- •3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов отcis[Ca]
- •3.4 Активация одиночного канала
- •3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала
- •3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции
- •3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca]
- •3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени
- •3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca]
- •3.8 Заключение
- •4.1 Анализ модели высвобождающей единицы
- •4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах.
- •4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере
- •4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор
- •4.2.3 Влияние взаимодействия междуRyR-каналами на стабильность осцилляций системы
- •4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний
- •4.2.3.1 Форма и устойчивость кластеров открытых каналов
- •4.2.3.2 Характерное время перехода в стационарное состояние
- •4.3 Заключение
- •Заключение
- •Список литературы
- •Основные публикации по теме диссертации
2.3 Методы численной реализации модели
Электронно-конформационное состояние RyR-канала описывается стохастическим дифференциальным уравнением (2.7) со случайным изменением правой части и с переключением вследствие электронных и туннельных переходов (2.8, 2.10).
В формулах (2.4, 2.5) переменная электронного состояния является дискретной и принимает два значения: 0 (электронно закрытое) и 1 (электронно отрытое состояние). Слагаемоев уравнении (2.7) отвечает за аддитивные шумы в виде случайного винеровского процесса. Таким образом, компьютерная реализация ЭК модели должна быть основана на численных методах интегрирования стохастических дифференциальных уравнений и методах реализации марковских процессов. Сочетание этих методов позволило построить две численные схемы для получения наборов реализаций.
2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы
Наиболее известным методом решения дифференциальных уравнений со случайными членами является явный метод Эйлера, обобщенный для стохастических уравнений Марайамой (Maruyama) в 1955 году, поэтому этот метод иногда называют методом Эйлера-Марайамы [114, 115].
Стохастическое дифференциальное уравнение Ито, описывающее изменение со временем некоторой переменной , имеет вид [115]:
, (2.29)
Пусть оно задано на интервале времени [0; T] с начальными условиями , гдеи– измеримые функции, аотвечает за винеровский процесс. Данный интервал времени можно дискретизировать с шагом, гдеL – число шагов на выбранном интервале. Дискретный набор моментов времени на интервале обозначается как: ,– приближенное решение уравнения (2.29) на каждомi-ом шаге.
Согласно схеме Эйлера-Марайамы решение на последующем шаге находится как:
, (2.30)
где – приращение винеровского процесса, для которого справедливо соотношение [115]:
,
где – нормально распределенная случайная величина с нулевым средним и единичной дисперсией. С учетом этого схема метода принимает вид:
где - нормально распределенная случайная величина (N(0,1)), вычисленная методом Монте Карло на i-ом шаге интегрирования системы уравнений.
Если обозначить скорость изменения координаты Q как , то для уравнения Ланжевена (2.7) в ЭК-модели, описывающего изменение конформационной координаты RyR-канала, метод Эйлера-Марайамы имеет вид:
(3.31)
2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло
Электронные и туннельные переходы в ЭК-модели можно представить в терминах дискретного марковского процесса с различными вероятностями переходов между состояниями марковской цепи. Для описания случайных марковских процессов обычно используют метод Монте-Карло, который заключается в применении генератора псевдослучайных чисел для моделирования случайного процесса переходов между состояниями.
Простейшим способом описания инактивационного состояния является введение новой переменной μ, принимающей два значения: μ=1, если канал инактивирован, μ=0 в остальных случаях. Если ввести функцию Хэвисайда , то с учетом новой переменной адиабатический конформационный потенциал (2.4) имеет следующей вид:
, (2.32)
где – энергия инактивационного состояния.
Диабатический конформационный потенциал (2.5) может быть описан следующей формулой:
. (2.33)
Для инактивационного состояния, была введена новая переменная μ.
Рассмотрим состояние канала 1: в определенный момент времени . В следующий момент временисистема может оказаться в состояниях 2: или 3: или 4: (рис. 2.15).
Предполагается, что потоки событий электронных и туннельных переходов между состояниями являются пуассоновскими. Опираясь на это предположение, дискретизируем марковский процесс с таким малым шагом по времени , что за этот промежуток времени может произойти только одно событие перехода.
На каждом шаге интегрирования случайного процесса вероятности туннельного, электронного перехода между ветвями КП и вероятность перехода в инактивационное состояние определялись следующим образом:
(3.34)
Так как события туннельных и электронных переходов являются независимыми, то вероятность покинуть состояние 1 за время равна.
Однако для построения цепи нужно знать еще вероятности переходов в «состояние 2» и «состояние 3» при условии, что канал покинет «состояние 1». Эти вероятности могут быть вычислены по следующим формулам:
(2.35)
В данной работе предполагается, что при осуществлении быстрых переходов не происходит изменения конформационной координаты по уравнению Ланжевена. Медленная конформационная динамика в течение промежутка времени реализуется только в отсутствии быстрых переходов.
На основе сделанных предположений была получена марковская цепь, которая реализовывалась с помощью метода Монте-Карло. В рамках этого метода нормально распределенная случайная величина задается наi-том шаге реализации процесса в момент времени на отрезке [0,1] и сравнивается с вычисленной вероятностью электронных переходов между ветвями КП. Если выполняется условие, реализуется электронный переход между ветвями КП. В ином случае определялась следующая случайная величина, которая сравнивалась с условной вероятностью туннельного перехода. По аналогии с предыдущим случаем, если, то реализуется туннельный переход, в другом случае определяется случайная величина. Примоделируется инактивационный переход, в противном случае вычисляется конформационная координата на текущем шаге по уравнению Ланжевена.
Повторяя описанную процедуру раз, гдеТ – длительность эксперимента, и вычисляя конформационную динамику на отрезках , на которых отсутствуют переходы, можно получить одну реализацию случайного процесса, которая является приближением исходного марковского процесса электронных и туннельных переходов.