Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

2. Синтез 1,5-дигидродиазепинов

Первое сообщение о взаимодействии о-фенилендиамина (ФДА) с алифатическим α,β-непредельным кетоном – окисью мезитила – появилось еще в 1905 г. [1], хотя лишь в 50-е годы ХХ века удалось убедительно показать, что продукт реакции имеет дигидробензодиазепиновое строение [2, 3]. В то же время, ароматические непредельные кетоны долго оставались малоизученными в конденсациях с о-ди- аминами ароматического и гетероциклического рядов. Одной из причин этого было высказанное в литературе мнение о том, что при взаимодействии ФДА 1 с халконом невозможно образование дигидродиазепинового цикла [2, 4]. По данным этих авторов, в зависимости от условий, такая реакция либо вообще не идет [4], либо приводит к соответствующему β-аминоаддукту 2 или 2-фенил-бензимидазолу 4 [2]. Эти результаты трактовались в [2] как общее правило взаимодействия ФДА с халконами. При этом, невозможность образования ароматических замещенных дигидробензодиазепинов обьяснялась тем, что реакционная способность группы С=О в молекулах халконов существенно ниже, чем С=С связи.

	O	Ph	H	Ph
			N
	NH2

NH2	+	O
	Ph	NH2
		Ph
1
		2
	H Ph	H
	N
		N
	,
		Ph
	N	N
	Ph
	3	4

Первое достоверное сообщение о синтезе 2,4-дифенил-2,3-дигидро-1Н-1,5- бензодиазепина 3 реакцией ФДА с халконом опубликовано в 1977 г. [5].

В ходе более подробных исследований данной реакции [6] убедительно показано, что ее первой стадией является β-аминирование непредельного кетона и образование аддукта 2. В дальнейшем установлен общий характер взаимодействия ФДА с замещенными халконами и их винилогами [7, 8]. В [7] отмечены и неудачные попытки синтеза ароматических замещенных дигидробензодиазепинов, исходя из 1,2-диаминоантрахинона, 4-нитро-, 4-циано-4,6-дихлор- и N-фенил- замещенных о-фенилендиаминов. Не приводит к диазепиновым производным и конденсация ФДА с гидроксифенилхалконами. Единственным выделенным продуктом взаимодействия оказался 2-(2-гидроксифенил)бензимидазол 5. Однако имеются данные о взаимодействии ФДА со сходным по строению о-гидрокси- бензальацетоном, приводящем к образованию бензодиазепина 6 [9]. Взаимодействие сопровождается внутримолекулярной циклизацией с участием гидроксильной группы и C=N связи:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

141

O

HO

	OH		N
	−PhCOMe		N
	NH2		H
		O	5
	NH2		H
			N
1	OH
			O
			N
			6 H

Интересным является и тот факт, что реакция ФДА с бензальциклогексаноном приводит лишь к феноксазину 7, а не к ожидаемому дигидродиазепину [7]. В то же время бензоаннелированные циклические непредельные кетоны в тех же условиях достаточно легко реагируют с ФДА с образованием семичленного дигидроцикла 8 [10].

			N		H
		O			N
		/O/, −PhCHO	N		N
	NH2				H
		X		7
	NH2			H
1		O		N
		X = CH2 , S, O		N	X
				8

По данным [11, 12] циклоконденсация с образованием бензодиазепинов возможна и при использовании более сложных циклических непредельных кетонов:

	O
NH2	H
+	H H
NH2	HO
1	N

142	Серия монографий InterBioScreen

		N
		H	NH
	H	H
	HO
			N
		H
NH2	O	N	O
+	O
NH2	O N	N	N
1		H
			O

Однако, в работе [13] показана несостоятельность выводов [11] о формировании семичленного гетероцикла в первой из указанных выше реакций.

В реакции (R)-(+)-пулегона 9 с замещенными ФДА описана возможность раскрытия цикла непредельного кетона. При этом образуется бензодиазепин 10, аннелированный восьмичленным циклом, имеющим краун-конформацию [14]:

R	NH2	+
			N
	NH2	O	HN
		9	R
	R = H, Me, Cl		10

Помимо ароматических 1,2-диаминов для синтеза 1,5-дигидродиазепинов используют и алифатические диамины – этилендиамин и его производные 11

[15, 16]:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

143

		O	R1	R2	R1
R NH2
	+			R3	N
NH2		R2		HN
			R3
11

R = H, Me;

R1 = Me, Ph, 4-CNC6H4, i-Pr, t-Bu, C4H4O;

R2 = H, Me, Ph

Реакция при этом протекает либо при комнатной температуре [16], либо при непродолжительном кипячении в гексане с поташом [15].

В случае, когда одна из аминогрупп диамина является эндоциклической в составе гетероцикла, в реакциях с непредельными кетонами также могут быть получены дигидродиазепины [17]:

H		Ph O		R
	NH2
N		+		N	Ph
N
		R	N		N
					H

R = Ph, 2-тиенил

Взаимодействие протекает в достаточно жестких условиях – при длительном нагревании в диметилформамиде.

Интересный пример использования сиднонов 12 в синтезе 1,5-дигидроди- азепинов описан индийскими авторами [18]:

		H		H
		N
		O		N	NH
			H2N	N
	O		+		O
	+		H2N	+	O
R		O		N
	N			N O
	N O
	12		1	13

R= Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-MeO2CC6H4, 4-ClC6H4, 2-MeO-4-ClC6H4

Впоследние годы в качестве компонентов конденсации с α,β-непредельными кетонами интенсивно изучали диамины гетероциклического ряда – производные

144	Серия монографий InterBioScreen

пиразола [19, 20], имидазола [21], тетразола [22], пиридина [23, 24] и пиримидина

[25, 26, 27, 28].

Так, в работах [19, 20] приведены достоверные данные об образовании дигидродиазепиновых систем при взаимодействии 5-метил-2-фенил-2H-пиразол- 3,4-диамина с халконами и диарилиденацетонами:

		NH2	R		N	R1
	N	+		N
	N	NH2	O R1	N	N	R
	Ph			Ph
					H

R = Ph, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-PhC6H4;

R1 = H, Ph, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-PhC6H4, 4-BrC6H4CH=CH, 4-ClC6H4CH=CH, 4-MeC6H4CH=CH, 4-MeOC6H4CH=CH

Взаимодействие халконов с некоторыми диаминами ряда пиримидина также может приводить к образованию диазепинов [27, 28]:

			R4			R3
		O				O
R1	N	NH2	+	R1	N	N
R2		N NH2				N N
			R3	R2
						H

14		O
		R4
R1	= H, Me; R2 = OMe, SMe;
R3	= H, Cl, OMe, NO2; R4 = H, Me

Что касается имеющихся в литературе сообщений о синтезе дигидроди- и дигидротриазепиновых производных реакцией халконов с такими диаминами, как 1,3-диметил-5,6-диаминоурацил и диаминотетразол [22, 25, 26], то предлагаемая структура продуктов этих взаимодействий оказалась ошибочной [29–32]. Анализ действительнореализующихсяприэтомнаправленийреакциидан нами в разделе5.

Синтез аннелированных диазепинов на основе ароматических непредельных кетонов может включать предварительное превращение халконов в соответствующие 1,3-диарил-2,3-дибром-пропан-3-оны (халкондибромиды). Взаимодействие ФДА и ряда его замещенных с халкондибромидами приводит к образованию производных азиридина 16 [33]. Однако в случае 4-нитро-ФДА, в зависимости от условий, могут быть получены как азиридинохиноксалины 16 (R = NO2), так и производные бензодиазепина 17 [34]. К диазепиновым производным 18 приводит конденсация халкондибромидов с 5,6-диамино-1,3-диметилурацилом 15 [29], азиридиновые производные в этой реакции выделены не были. Отметим, что

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

145

образование соединений 17 и 18 происходит в результате циклизации промежуточных β-енаминокетонов [34, 35], легко выделяемых из реакционной смеси.

											Ar
				R		NH2				N
											16
						NH2	R			N Ar'
				−2HBr, −H2O			R			N	Ar
	Ar'		Ar'
O		O									17
	Br2		Br							N	Ar'
				O		N NH2
		Br
	Ar		Ar		N
						NH2			O		Ar
						O				N
								N
						15					18
				−2HBr, −H2O
							O		N N
											Ar'

3. Трехкомпонентная конденсация 1,2-диаминов с кетонами

В литературе известны реакции образования гетероциклов при взаимодействии 1,2-диаминов непосредственно с синтетическими предшественниками непредельных кетонов – кетонами, содержащими активированную метильную, либо метиленовую группу. Такого рода циклоконденсации имеют очевидную взаимосвязь с гетероциклизациями на основе непредельных кетонов, что определяет целесообразность их рассмотрения в рамках данного обзора.

	R1						H	R1 R2
	NH2			O			N
						Ar, Het
Ar, Het	+ 2	R2								R2
	NH2						N	R1
R1 = Alk, Ar, Het
R2 = H, Alk
							H		( )n
	NH2						N
Ar, Het	+ 2 O			( )n		Ar, Het			( )n
	NH2						N
n = 1, 2, 3

146	Серия монографий InterBioScreen

Первое упоминание о реакции диамина с двумя молями кетона с образованием дигидробензодиазепиновой системы относится к 1951 г. [36]. Публикация посвящена взаимодействию ФДА с различными алифатическими кетонами, в частности, с пентан-2-оном:

NH2		H
	C6H6	N
+ 2	O
NH2		N

В дальнейшем исследованию взаимодействий такого типа было посвящено большое количество работ. Циклоконденсация обычно протекает в условиях кислотного катализа и носит достаточно общий характер. Этим методом получены разнообразные производные как бензо-, так и гетероаннелированных дигидродиазепинов. Имеется пример синтеза и на основе диаминомалеонитрила [37]:

		O	H
	NH2
NC		NC	N
NC	+	2
	NH2	NC	N

Реакция применима как для алифатических (ациклических и циклических) [36, 38–41, 42, 43], так и для ароматических кетонов [41, 44, 45, 46].

В качестве катализатора используют минеральные и органические кислоты. Так, реакции ФДА с насыщенными ациклическими кетонами (например, ацетоном) проводят в присутствии полифосфорной [41] и трифторуксусной [43] кислот:

NH	R		H	R
		F3CCO2H	N
2	2
+		O
NH2			N	R
R = Me, Ph

Полифосфорная кислота может быть также использована и во взаимодействии диаминов с ароматическими кетонами [41]. Однако в этом случае лучшие выходы наблюдаются при катализе серной [23, 44, 46] и уксусной [45] кислотами:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

147

NH2	NH2
		R	R
		H	H
	H2SO4	N	N
+		+
R		N	N
2
		R	R

O

R

	R		H
O	NH2	AcOH	N
	+ 2		O
	NH2		N

O

R

R = H, Me, Cl, Br, OMe

Уксусная кислота используется и в реакциях алифатических кетонов с конденсированными ароматическими диаминами [47]:

NH2		HN
NH2	AcOH	N
+ 2	O	N
N

Пара-толуолсульфокислота может катализировать взаимодействие алифатических кетонов с диаминофуразаном 19 [42]:

	NH2			H
N		TsOH	N	N
O	+ 2		O
N	NH2	O	N	N
	19

148	Серия монографий InterBioScreen

Взаимодействие хлоргидратов о-диаминов с кетонами проводят без участия катализаторов. Такой метод обычно применяют в реакциях с алифатическими кетонами [40]. Однако при этом требуется более длительное нагревание реакционной смеси, а выходы конечных продуктов ниже, чем при кислотном катализе. В то же время, данный способ позволяет получать тетрагидробензодиазепины 20 без выделения соответствующих дигидродиазепинов введением непосредственно в реакционную смесь боргидрида натрия [39]:

NH2		H
	NaBH	N
+ 2	4
	O
NH2		N
2HCl		H
		20

В ряде работ описано применение других типов катализаторов. Например, достаточно высокие выходы дигидродиазепинов (80–90%) наблюдаются при проведении реакции на поверхности MgO в присутствии хлорокиси фосфора [48]. Таким образом получен ряд производных дигидробензодиазепинов с алкильными заместителями:

	NH2	R		N	R
			MgO/POCl3
	+	O
	NH2			N
	R = Me, Et, Ph			H R
		( )n		H	( )n
NH2	+ 2		MgO/POCl3	N
					( )n
NH2		O		N
n = 1, 2, 3

Хорошие выходы конечных продуктов отмечены и в случае реакции ФДА с циклическими кетонами (циклопентанон, циклогексанон и циклогептанон), что не характерно для обычного кислотного катализа [49, 50].

Использование в качестве катализатора в реакции ФДА с алифатическими кетонами MoO2Cl2 позволяет выделять с удовлетворительными выходами хлоргидраты дигидродиазепинов 21 [38]:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

149

			H	R
NH2	R	MoO2Cl2	N
	+ 2	O		HCl
NH2		MeCN	N
				R
			21
R = Me, Et, Ar

В реакциях метиленактивных кетонов с несимметричными о-диаминами возникает вопрос о направленности процесса формирования дигидродиазепинового цикла. Взаимодействие несимметричных замещенных о-фенилендиаминов с метиларилкетонами, в которых возможно образование изомерных продуктов A и B, исследовали в работах [23, 34, 44, 46].

				R
			R2
			N
R2	O	R1	N	R
	NH2		H
			A
	+ 2
R1			R2 H
	NH2
	R		N	R
		R1	N
R = H, MeO, Cl, NO2, EtO;			B
R1 = Cl, CN, Br, EtO, Me;				R
R2 = Cl, CN, Br, EtO, Me

Авторами показано, что изомерный состав продуктов реакции зависит от электронного характера заместителей R, R1 и R2.. Усиление электронодонорного характера заместителя R ускоряет процесс образования дигидробензодиазепинов, но при этом усредняется вероятность образования обоих изомеров. Влияние заместителей R1 и R2 также существенно: введение в ФДА сильных электронодонорных или электроноакцепторных групп увеличивает селективность процесса. При этом азометиновая связь в конечном дигидробензодиазепине преимущественно образуется с участием атома азота более нуклеофильной группы исходного диамина.

Та же закономерность обнаружена в [51] при изучении взаимодействия ацетофенонов с гетероциклическими аминами 22 в условиях кислотного катализа:

150	Серия монографий InterBioScreen