Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

				N N	R1
			N	N	R1
				H
	NH2	R	A
	N			H
	+ 2	O			R1
N				N N
	NH2 R1
R			N	N	R1
22
		R
			B

R = H, Me, Cl;

R1 = Me, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 2-тиенил, 2-фурил

Неэквивалентность аминогрупп в исходном диамине обусловливает два возможных направления реакции, из которых реализуется только путь А.

Вопросы механизма конденсации рассмотрены в работах [49, 50, 52–54]. Теоретически возможны три основных пути формирования диазепинового цикла, отличающихся последовательностью стадий конденсации трех ее компонентов (реакции a–c):

		R1
		R		R1			R	R1
NH2		N						N
	а + b		+	O		a
NH2								B
		NH2		R				N
+		А				b	R	R1
R1
									R1
O		NH2		R1				H	R1
R	c		+ R			c		N	R
						R1		R
		NH2		O	R			NH2	O
				C					D
				H R
				N		R1
						R1

N	R

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

151

Однозначные доказательства реализации того или иного пути реакции в литературе отсутствуют. Тем не менее, приведенные в [49, 50, 52–54] экспериментальные факты свидетельствуют о том, что реакции бинуклеофилов с метиленактивными кетонами, с одной стороны, и непредельными кетонами, с другой, имеют независимый характер. Т.е. гетероциклизация не сводится к самоконденсации двух молекул кетона в непредельное карбонильное соединение с последующей циклоконденсацией "обычным" путем (путь с не реализуется).

В заключении надо отметить, что реакции с двумя молями кетона, приводящие к дигидродиазепинам, характерны не только для 1,2-диаминов. Так, в литературе описано взаимодействие о-нитрофенилазида 23 с алифатическими и ароматическими кетонами в присутствии SmI2, позволяющее выделять дигидробензодиазепины с высокими выходами [55]:

			H R
N3	R	SmI2	N
+	2	O
NO2			N
23			R

R= Et, Ph, 4-MeOC6H4, 3-NO2C6H4

4.Реакции дигидробензодиазепинов

Химические свойства продуктов циклоконденсации халконов с о-диаминами – аннелированных дигидродиазепиновых систем – в литературе освещены достаточно слабо. Наиболее полный, но отнюдь не исчерпывающий, анализ химических свойств 2,4-дифенил- и 2-метил-2,4-дифенилзамещенных 2,3-дигидро- 1Н-1,5-бензодиазепинов дан в работах [56, 57].

Окисление 2,3-дигидробензодиазепинов разнообразными реагентами (H2O2, SeO2, надкислоты и т.д.) обычно приводит к смолистым трудноидентифицируемым продуктам реакции. Однако, описано окисление N-бензоилпроизводных бензодиазепинов m-хлорпербензойной кислотой в присутствии бикарбоната натрия и межфазного катализатора – триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБАХ) [58]:

	O		O	R
		R
	N		N
			a
	N	R1	N	R1
				O

a - m-хлорпербензойная к-та, NaHCO3, ТЭБАХ, CH2Cl2;

R = Me, C6H5, 4-NO2C6H4;

R1 = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4

152	Серия монографий InterBioScreen

Действие тех же реагентов на незамещенные по аминогруппе бензодиазепины приводит к образованию гидроксипроизводных или сопровождается дегидратированием:

			O
H			H OH
N	O	a	N
N			N

H	Cl		Cl
			N
N		a
N			N

a - m-chloroperbenzoic acid, NaHCO3, ТЭБАХ, CH2Cl2

Получить с удовлетворительным выходом 3Н-1,5-бензодиазепин 25 удается также при использовании более мягкого окислителя – K2S2O5 [56].

При восстановлении 2,4-дифенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепина 24 (R = H, Ar = Ph) боргидридом натрия образуется к эквимолекулярная смесь диастереомерных тетрагидропроизводных 26 [56]; напротив, восстановление 2-метил- 2,4-диарилзамещенных этого бицикла в аналогичных условиях приводит только к одному из возможных изомеров 26 (R = CH3), конфигурация которого, однако, не установлена [57].

			Ar		Ar				Ar		Ar
		R						R
N	N	K2S2O5 HN			N	NaBH4		HN			NH
		R = H				R = H, Me
	25				24						26
Ar = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

153

Из реакций, характеризующих замещенные дигидробензодиазепины 24 как циклические аминопроизводные, изучены их ацилирование и нитрозирование. Отметим различное направление этих реакций для 2,4-ди- и 2,2,4-тризамещенных: в первом случае во взаимодействии участвует NH-группа [56], во втором – азометиновый атом азота [50, 57].

Ac2O

	R1		R1
	R		R = H
	HN	N
			R1 = Ph

24	HNO2

			Ac2O
R1		R1	R1 = Me, Ph
R
HN		N R = Me
	24		HNO2

R1 = Ph

R1

R

N

O

R1

R

ONN

R1

R

HN

R1

R

HN

R1

N

R1

N

R1

N

O

R1

NNO

В работе [59] достаточно подробно была исследована реакция N-ароилиро- вания 2,3-дигидробензодиазепинов ароилхлоридами в присутствии K2CO3.

R

O

Cl K2CO3

HN N +

R1

R2

154	Серия монографий InterBioScreen

R1

			R
			O	R2
R1			+	NH
	N	N		NH
R2
	O		O	R2
	27			R1
				28

R = H, Br, Cl, Me, MeO;

R1 = H, Me, Cl; R2 = H, NO2

Было показано, что введение как донорных, так и акцепторных заместителей в 2-фенильный радикал препятствует протеканию реакции. Наряду с целевыми продуктами ароилирования 27 были выделены N,N'-диароил-1,2-фенилендиамины 28.

Ряд публикаций посвящен модификации 2,3-дигидродиазепинов по C=N связи. Окисление, затрагивающее азометиновую связь с образованием эпоксида [58], уже упоминалось выше.

В работе [60] описано взаимодействие 2,2,4-триметил-2,3-дигидробензоди- азепина с 2-(фенилиминоокси)-1-фенилэтаноном 29. Реакцию проводят в бензоле при комнатной температуре. При этом затрагивается помимо С=N связи и 4-метильная группа (соединение 30):

		O	O	HN
	N	NH	N+
		+		O

N NH

OH

29

30

Известно также 1,3-диполярное циклоприсоединение ряда нитрилиминов, генерируемых из 31, протекающее с хорошими выходами при нагревании исходных реагентов в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина [61]:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

155

		Y	Cl		R	Y
					N N
	N	NH	N	ТГФ, Et3N, ∆
					N	NH
		+	HN R
		31
		R = Ph, CO2Et;
		Y = 2Me, O

Авторы другой работы исследовали сходное 1,3-диполярное циклоприсоединение с участием бензонитрилоксида 32 [62]. Реакция протекает в мягких условиях при комнатной температуре в метиленхлориде:

R2	R1	Cl		N O	R2	R1
	R					R
N	NH	+	N		N	NH
			OH

32

R = H, Me, Ph; R1 = H, Me, Ph; R2 = Me, Ph

Интересные результаты получены при взаимодействии 2,3-дигидродиазе- пинов с 2-диазо-1,3-дифенилпропан-1,3-дионом 33. Реакция затрагивает как вторичную аминогруппу, так и азометиновую связь, что приводит к образованию соединений 34 и 35 [63]:

				O	O
HN	N		+	N	+
					−
				N
				33
O				O		O
	N	N
				+	N	N
O				O		O
	34					35

156	Серия монографий InterBioScreen

Похожие реакции описаны в работе [64], посвященной взаимодействию 1,2- фенилендиамина с основаниями Манниха. Авторы показали, что при соотношении исходных компонентов 1 : 1 образуются 2,3-дигидробензодиазепины 36. Введение в реакцию второго моля основания Манниха позволяет выделить N-замещенные производные бензодиазепинов 37. При мольном соотношении диамина и кетона 1 : 3 реакция затрагивает и азометиновую связь 38:

					R
		n = 1		N
				N	36
	HCl
N		R		H
					R
	O
NH2		n = 2	N	N
+ n					O 37
NH
2	R				R
		R		O	R
		n = 3		N	N
R = H, MeO, Cl, Br, NO2					O
					38

Имеются сообщения о неудачных попытках алкилирования (MeJ, Me2SO4), галогенирования (трет-бутилгипохлорид) и нитрования производных дигидробензодиазепина [7, 56], приводящих обычно лишь к деструкции семичленного гетероцикла. Деструктивные процессы вообще весьма характерны для дигидродиазепиновых систем и часто проявляются как при синтезе, так и при исследовании свойств этих соединений. При этом наиболее распространены два направления разрушения семичленного гетероцикла: распад на о-диамин и карбонильное соединение (реакции а и b) [56, 57] и бензимидазольная перегруппировка с отщеплением молекулы метиларилкетона (реакция c) [65]:

Ar	Ar'		Ar'
	N H2O, H+	NH2
HN			O
	20°C	+	а
		NH2
			Ar

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

157

Ar	Ar'	Ar + R	Ar'			2ArCOMe
R
HN	N H+	HN	NH		H2O	+
						NH2
					R = Me	b
					Ar = Ar'	NH2
			R = H			Ar
		Ar				N NH
						39
			+	Ar'	H2O, /O/
		HN
			N			c
			H

+

Ar'COMe

Аналогично представленному выше кислотно-катализируемому превращению в бензимидазолы 39 протекают термические перегруппировки дигидробензодиазепинов и процессы их фрагментации под действием электронного удара (через соответствующие радикальные и ион-радикальные интермедиаты) [65]. На способность перегруппировываться в имидазолы существенным образом влияют как заместители в дигидроцикле, так и характер аннелированого ядра. При этом некоторые гетероаннелированные ди- и триазепиновые системы часто оказываются достаточно устойчивыми, что позволяет осуществлять их синтез в присутствии кислот и/или при высоких температурах.

СН-Кислотныесвойстваметиленовогозвенадигидробензодиазепинов иллюстрируют данные работ [66, 67], посвященных реакциям халконов с 4-нитро-1,2- фенилендиамином и 4,5-диамино-1,3-диметил-2-метокси-1,6-дигидропиримидо- ном-6. В этих случаях образующиеся первоначально дигидродиазепины взаимодействуют со второй молекулой кетона, превращаясь, в конечном итоге, в аддукты 40.

	NH2					O	Ar'
		Ar			Ar	Ar
O2N	NH2		Ar	Ar'	O Ar'	Ar	Ar'
O		O	Ar'
				N		HN	N
N	NH2		HN
O N	NH2					40

Ar, Ar' = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4

158	Серия монографий InterBioScreen

Иные реакции активной метиленовой группы, весьма характерные, например, для 3-Н-1,5-бензодиазепинов [68], для аннелированных дигидро-1,5-диазепинов, в литературе не описаны.

5. Пяти- и шестичленные гетероциклы на основе о-диаминов и непредельных кетонов

Как уже отмечалось, реакции α,β-непредельных кетонов с о-диаминами часто сопровождаются различными перегруппировочными и побочными процессами. Так, при осуществлении конденсации ФДА с халконом в присутствии кислотного катализатора, либо при перегревании реакционной смеси, конечным продуктом реакции оказывается 2-фенилбензимидазол [2, 7]; аналогичное явление наблюдается и для 2,3-диаминопиридина [23]. Учитывая наличие значительно более удобных синтетических подходов к 2-арилзамещенным бензимидазолам и их гетероаннелированным аналогам (например, исходя из диаминов и кислот, либо альдегидов [69]), это направление взаимодействия халконов с диаминами вряд ли может иметь самостоятельное синтетическое применение.

Более интересными как с практической, так и с теоретической точки зрения нам представляются реакции халконов с некоторыми о-диаминами, содержащими "гидразинную" аминогруппу (1,2-диаминобензимидазол, 3,4-ди- и 1,2,4-триамино- триазолы) [70, 71, 72]. В работе [72] впервые показана возможность образования в этих реакциях не триазепиновых систем, а замещенных азолопиримидинов 41; в этом случае. Процесс циклоконденсации протекает с отщеплением не только молекулы воды, но и аммиака. Предлагаемый механизм такого направления циклоконденсации [70] включает формирование дигидроазолопиримидиновой системы с последующей ее ароматизацией путем элиминирования аминогруппы:

	NH2	Ar'			Ar			Ar
N	NH2	O		X	N		X	N
X		+	−H2O	Y		−NH3	Y
	Y			N	N Ar'		N	N Ar'
		Ar
				H2N				41

X, Y = C(R), N; X+Y = o-C6H4;

Ar = Ph, 4-MeOC6H4, 4-NO2C6H4;

Ar' = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4

Интересно отметить, что аналогичная реакция, косвенно подтверждающая приведенный выше механизм, найдена для 1,2-диамино-4-фенилимидазола [73]; отличием является то, что в циклоконденсации участвует не атом азота, а π-избыточный углеродный реакционный центр и последующая гетероароматизация дигидропроизводного 42 в имидазопиридазин 43 не требует элиминирования аминогруппы:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

159

				Ph		Ph
	Ph		Ar'	N		N
		O	Ar		NH2	Ar	NH2
	N			N
						N
	N NH2+		−H2O	N	−2H	N
	NH2		Ar	Ar'		Ar'
				42		43

Ar = Ph, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-MeC6H4, 3,4-MeOC6H3, 4-FC6H4

Ar' = Ph, 4-MeC6H4, 4-NO2C6H4, 4-BrC6H4, 2-OHC6H4

В процессе циклоконденсации со второй аминогруппой диамина может конкурировать не только орто-, но и ипсо-атом гетероцикла. Такой, на наш взгляд, весьма нетривиальный результат получен при исследовании взаимодействия халконов и циклических непредельных кетонов с 5,6-диамино-1,3-диметилураци- лом [29, 30]. При этом были опровергнуты данные [26] о оксазепиновом 44 строении продуктов этой реакции; образование в ней спиросистем 45 и 46 однозначно доказано с помощью РСА и спектральных методов:

O			O		R1
	NH2			N
N
			N
						44
O N	NH2
		O	N	O	R
	MeOH, AcOH
+				R
	∆		O				O
O
					R1	N	O
			N	N
R1	R				+
		O	N		O		N O

45

R = Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 2-NO2C6H4 R1 = Me, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4,

PhCH=CH, 4-MeOC6H4CH=CH

O	Ph				O Ph
N	NH2	O	MeOH, AcOH	N	N	R
	+
O N			∆
	NH2	R		O N O
	R = H, PhCH=				46

160	Серия монографий InterBioScreen