Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Совместное введение ЭБ и антагониста кальциевых каналов [(±) Bay K 8644] приводит к ослаблению анальгезии. На фоне активации кальциевых каналов происходит усиление анальгетического эффекта (±)-ЭБ. Эти данные показывают модулирующую роль кальция в (±)-ЭБ-индуцируемой анальгезии и подчеркивает относительную динамику кальция в функции nAChR [74].

Показано [75], что ЭБ в дозах 5, 10 и 50 мкг/кг индуцирует экспрессию Fosиммуннореактивного белка разных отделов головного мозга крыс.

Была установлена прямая корреляция снижения локомоторной активности и температуры тела с анальгетическим эффектом ЭБ [76]. Спинальная доставка ЭБ вызывает доза-зависимое увеличение высвобождения глутамата у крыс, которое коррелирует с ажитацией поведения [77].

В экспериментах на животных были также выявлены отрицательные свойства ЭБ. Через 10 мин после введения ЭБ развивается депрессия и гипотермия, появляется цианозность, повышается артериальное давление в среднем на 40 мм рт. ст. Подобно никотину, но в гораздо меньшей дозе, ЭБ вызывает угнетение дыхания, вплоть до полной его остановки. Длительное применение (±)-ЭБ и резкая отмена приводит к развитию абстинентного состояния [78]. При применении ЭБ наблюдается резкое снижение массы тела животных.

При изучении фармакокинетики ЭБ обнаружена видоспецифичность его метаболизма. Так, интенсивность метаболизма обоих энантиомеров ЭБ изменяется в ряду: макака резус > собака > крыса = человек [79].

Радиолигандным методом определено равное высокое аффинное связывание ЭБ с α4β2, α7*, α3β4 и α1β1γε подтипами [80–82].

Таким образом, хотя ЭБ вряд ли может рассматриваться в качестве реально ценного для клиники анальгетика, однако, без сомнения, он является уникальным реагентом для нейрофармакологических исследований.

Биологическая активность производных и аналогов эпибатидина

Фторэпибатидин имеет одинаковую с ЭБ константу связывания с nAChR [21]. Более обстоятельные данные на эту тему содержатся в недавней работе [83], где показано, что оба энантиомера ЭБ, фтор-, бром-, иоданалоги, а также дегалоидированное соединение обладают близкими значениями констант связывания с α4β2 подтипом nAChRs. Соединения с полярными заместителями (OH или NMe2) на порядки уступают им по активности. Описано получение радиолиганда [18F], использованного для изучения механизма действия ЭБ [84].

Близким по активности к ЭБ оказался и фенилэпибатидин [85]. Гомоэпибатидин 84, показавший в тесте "горячая пластинка" анальгезию все-

го в 4 раза меньшую, чем (±)-ЭБ, оказался весьма токсичен: ЛД50 1 мг/кг [32, 86]. Производные 2-пиридил-7-азабицикло[3,2,1]октана 85, 86 связывались с

nAChR в 2500 раз слабее, чем (±)-ЭБ [87]. Весьма слабыми агонистами nAChR оказались бисгомоэпибатидин 87 [88] и соединения 88, 89 [89].

Алкалоид анатоксин-A 90 известен как мощный агонист nAChR. Его хлорпиридиновый аналог 91 (UВ-165) [90] по степени связывания с nAChR занимает промежуточное положение между анатоксином и ЭБ [91]. Соединение 92 в 20 раз менее активно своего изомера 91.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

441

Схема 38

Cl		H	H		H		H
		N	N	Py	N	H	N
N							Py
				H		Py
84			85		86		87
H		Cl	H	N Cl		N	Cl
N			N
		N					N
						88
	N	N	Cl	H	Py		H
				N			Py N

89	90	R = COMe;	92
	91	R = Py

Py = 6-хлор-3-пиридил

Перспективной группой агонистов оказались производные 7-азанорборнана, содержащие гетероциклические заместители, отличные от пиридиновых. Интерес представляют пиразиновые аналоги ЭБ, например 93, 94, которые проявляют большую селективность в отношении различных подтипов nAChRs. Так, соединение 93 только в 4 раза менее активно в отношении подтипа α4β2, но в 30 раз менее активно к α3β4, а 94 в 25 раз селективнее к α4β2 подтипу [81].

Из числа других гетероаналогов ЭБ (схема 39), синтезированных с использованием общего подхода (см. также схемы 2, 3) [91, 92] наиболее интересными оказались пиримидиновые производные 95 и 96.

Соединения, содержащие тиазольный 97 и пиразольный 98 заместители, уступают ЭБ на несколько порядков по связывающему действию.

Схема 39

R		R	OMe	R	X
N O		N		N		N
	H	a	b			N
					X
				93 R = X = H
				94 R = Me, X = H

442	Серия монографий InterBioScreen

O	OMe	N	CO2Me			H
						N
N	c					Ar
				11
	PhO2S		Ar =	N R	N	NH
				N	S	N
				95 R = H	97	98
			N N	96 R = NH2
a - Ph3PCHOMe; b - X				X , 110°C;
			N N
c - 12 кбар

Соединения 100–102, аналоги природного токсина (+)-ферругинина 99, проявили активность связывания с α4β2 подтипами (от умеренной до высокой), но примечательно низкую связываемость с α7* подтипами. Наиболее активным оказался пиримидин 101 [93]. Высокое сродство к nAChR обнаружили также пиридил-производные 8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ена 103–105. Указанные агенты вызывают у животных явление подобное паркинсонизму [94].

Описанный выше (схема 9) принцип [3+2]-циклоприсоединения использован для получения производных 7-азанорборнан карбоновой кислоты, применяемой в синтезе ряда аналогов ЭБ [95]. Учитывая, что изостер никотина АВТ-418° 106 был предложен для лечения болезни Альцгеймера [96], были исследованы изоксазольные изостеры ЭБ, лучший из которых эпибоксидин 107 по способности замещать [3Н]-цитизин в мембранах коры головного мозга крыс лишь в 4 раза уступал ЭБ при в 9 раз меньшей токсичности [97, 98].

Схема 40

N O	H
	N
	Ar		N	N	N		N
		Ar =				N
							N
99
			100		101		102
R N		Cl
Ar	Py =						Cl
		N
			N		Cl	N
R = H, Me	103		104		105

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

443

N	NBoc	H	N
		N O
O	CO2Et	N OH a, b
	+
N		107

106

a - BuLi, ТГФ; b - HCl

Высокое сродство к nAChR проявил бензоаналог ЭБ 108, ключевой стадией синтеза которого является циклоприсоединение дегидробензола к N-Boc- пирролу [99].

Соединение 112 с характерной для ЭБ возможностью пространственного сближения атомов азота обладает высокой связывающей способностью к α4β2 подтипам. Соединения 109–111, у которых, подобно эндо-ЭБ, нет условий для взаимного ориентирования атомов азота, обладают слабой активностью (эндо-ЭБ в 150 раз более слабый агонист nAChR по сравнению с ЭБ) [101].

Перспективным оказалось производное 3,8-диазабицикло [3,2,1]-октана 113, показавшее высокую аффинность к подтипу α4β2 рецепторов. Это соединение обнаружило хорошую защиту (в дозе 5 мг/кг) в тесте абдоминальной констрикции (уксусные корчи), а в дозе 20 мг/кг оно способно полностью предотвращать развитие констрикции у животных [102].

Аналоги ЭБ, содержащие фрагмент 2-азабицикло[2,2,0]гексана 114–116, по константе связывания с nAChR они в 50 и более раз уступают ЭБ [103, 104].

Схема 41

NBoc NBoc

Py

NBoc +

108

Py

NH Py	NH	Py	NH	NH
109	110		111	Py 112

444	Серия монографий InterBioScreen

	HN	H		Py
		N Py	HN
	N	Cl		NH
		N N
	113	114	115	CH2O-Py
				116

Несомненно, наиболее интересным результатом поиска активных аналогов ЭБ явилось открытие мощных агонистов nAChR среди производных азетидина. Так, эфир 3-оксипиридина 117, обозначаемый в статьях как агент А-85380 [105, 106], обладает аффинностью к α4β2 подтипам, вполне сравнимой с ЭБ. Новый агонист nAChR 118 (АВТ-594) [77, 105] при острой и хронической боли он проявляет анальгетическую активность равную эффекту морфина. По важнейшим фармакологическим характеристикам является двойником ЭБ, практически не обладая побочными эффектами последнего, что позволяет рассматривать АВТ-594 118 и его эпимер 119 как новую группу высокоэффективных оральных анальгетиков.

Согласно [107–109], [18F] – производное агента А-85380 120 является удобным объектом для исследования механизма действия производных азетидина. Авторы работы [80] пришли к выводу о высокой перспективности использования соединения 120 и его производных для лечения расстройств ЦНС и болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Синтезирован ряд 2-(2'-пирролидинил-3-пиридинов) 121, 122, рассматриваемых в качестве перспективных лигандов nAChR [110].

Цитизин и его производные, имеющие трициклический скелет с фиксированным расположением атомов азота, являются объектом внимания как основа разработки средств для нейрофармакологии [111, 112]. В работе [112], выявлен весьма перспективный агент 3-бромцитизин 123, показавший близкие к (±)-ЭБ константы связывания с α4β2 и α7 подтипами nAChRs. Характерна избирательность действия 3-бромцитизина в отношении только двух подтипов nAChRs.

Недавно было показано, что производное пиридилизоксазола 124 также обладает свойствами анальгетика, реализующего свое действие через nAChR [113].

					Схема 42
					N
N	O	N	O	N	CF3
H		H
	R N X		R N X F3C
	117 R = X = H;		118		121
	118 R = H, X = Cl;
	119 R = F, X = H
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1					445

				N
	N	O		O
	H
	N		Br
N	CF3	N		N
F3C	( )n
	122	123		124
n = 1, 2

Таким образом, успехи в изучении фармакологических свойств эпибатидина и его аналогов свидетельствуют о перспективности поиска ненаркотических анальгетиков и средств лечения нейродегенераций среди агонистов нейрональных ацетилхолиновых рецепторов.

Литература

1.Holladay M.W., Dart M.J., Lynch J.K., J. Med. Chem. 1997 40 (26) 4169.

2.Decker M.W., Meyer M.D., Biochem. Pharmacol. 1999 58 ( 4) 917.

3.Gotti G., Carbonelle E., Moretti M., et al., Behav. Brain. Res. 2000 113 183.

4.Arias H.R., Neurochem. Internat. 2000 36 595.

5.MacPherson R.D., Pharmacol. Therapeutics 2000 88 (1) 163.

6.Hellstrom-Lindahl E., Court J.A., Behav. Brain. Res. 2000 113 (1) 159.

7.Perry E., Martin-Ruiz C., Lee M., et al., J. Pharmacol. 2000 393 (2) 215.

8.Spande T.F., Garaffo H.M., Edwards M.W., et al., J. Am. Chem. Soc. 1992 114

(8)3475.

9.Tokuyama T., Daly J.W., Witkop B., J. Am. Chem. Soc. 1969 91 (14) 3931.

10.Daly J.W., Spande T.F., in The Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, Pelletier S., Ed., New York: Wiley, 1986, vol. 4, p. 3.

11.Daly J.W., Garaffo H.M., Spande T.F., in The Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, Pelletier S., Ed., Oxford: Elsevier, 1999, vol. 13, p. 1.

12.Carraffo H.M., Jain P., Spande T., et al., J. Natur. Prod. 2001 64 (4) 421.

13.Fletcher S.R., Baker R., Chambers M.S., et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993 36 (4) 595.

14.Corey E.J., Loh T.P., AchyuthaRao S., et al., J. Org. Chem. 1993 58 (21) 5600.

15.Myers C.W., Daly J.W., Science 1993 262 (8) 1193.

16.Badio B., Daly J.W., Mol. Pharmacol. 1994 45 (3) 563.

17.Campillo N., Paez J.A., Alkorta I., Goya S., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1998

(17)2665.

18.Zhengming Chen, Trudell M.L., Chem. Rev. 1996 96 1179.

19.Clayton S.C., Regan A.C., Tetrahedron Lett. 1993 34 (46) 7493.

20.Giblin G.M.P., Jones C.D., Simpkins N.S., Synlett 1997 (5) 589.

21.Liang F., Navarro H.A., Abraham P., et al., J. Med. Chem. 1997 40 (15) 2293.

446	Серия монографий InterBioScreen

22.Namyslo J.C., Kaufmann D.E., Synlett 1999 (6) 804.

23.Gibbin G.M., Jones C.D., Simpkins N.S., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998

(22)3689.

24.Jones C.D., Simpkins N.S., Giblin G.M., Tetrahedron Lett. 1998 39 (9) 1021.

25.Jones C.D., Simpkins N.S., Giblin G.M., Tetrahedron Lett. 1998 39 (9) 1023.

26.Dao Fei Huang, Shen T.Y., Tetrahedron Lett. 1993 34 (27) 4477.

27.Kotian P.L., Carroll F.I., Synth. Commun. 1995 25 (1) 63.

28.Brieaddy L.E., Liang F., Abraham P., et al., Tetrahedron Lett. 1998 39 (30) 5321.

29.Pandey G., Bagul T.D., Lakshmalah G., Tetrahedron Lett. 1994 35 (40) 3439.

30.Pandey G., Bagul T.D., Sahoo A.K., J. Org. Chem. 1998 63 (3) 760.

31.Xu R., Chu G., Bai D., Tetrahedron Lett. 1996 37 (9) 1463.

32.Bai D., Xu R., Chu G., Zhu X., J. Org. Chem. 1996 61 (14) 4600.

33.Zhang C., Trudell M.L., J. Org. Chem. 1996 61 (20) 7189.

34.Zhang C.M., Ballay C.J., Trudell M.L., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999 (3) 675.

35.Okabe K., Natsume M., Chem. Pharm. Bull. 1994 42 1432.

36.Pavri N.P., Trudel M.L., Tetrahedron Lett. 1997 38 (46) 7993.

37.Ikeda M., Kugo Y., Kondo Y., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997 (22) 3339.

38.Hernandez A., Marcos M., Rapoport H., J. Org. Chem. 1995 60 (9) 2683.

39.Clive D.L., Yen V.S., Tetrahedron Lett. 1998 39 (26) 4789.

40.Campbell J.A., Rapoport H., J. Org. Chem. 1996 61 (18) 6313.

41.Davis C.R., Johnson R.A., Cialdella J.I., et al., J. Org. Chem. 1997 62 (7) 2244.

42.Olivo H.F., Hemenway M.S., Gezginci M.H., Tetrahedron Lett. 1998 39 (11) 1309.

43.Olivo H.F., Hemenway M.S., J. Org. Chem. 1999 64 (24) 8968.

44.Fletcher S.R., Baker R., Chambers M.S., et al., J. Org. Chem. 1994 59 (7) 1771.

45.Averoza A., Cativiela C., Fernandez-Recio M., Peregrina J.M., Tetrahedron: Asymmetry 1999 10 3999.

46.Cabanal-Duvillard I., Berrier J.-F., Chosez L., et al., Tetrahedron 2000 56 3763.

47.Cabanal-Duvillard I., Berrier J.-F., Royer J., Tetrahedron: Asymmetry 2000 11 2525.

48.Albertini E., Barco A., Benetti S., et al., Tetrahedron Lett. 1997 38 (5) 681.

49.Sirisoma N.S., Johnson C.R., Tetrahedron Lett. 1998 39 (15) 2059.

50.Trost B.M., Cook G.R., Tetrahedron Lett. 1996 37 (42) 7485.

51.Hall A., Bailey P.D., Rees D.C., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2000 (2) 329.

52.Sestani K., Melenski E., Jirkovsky I., Tetrahedron Lett. 1994 35 (32) 5417.

53.Barros M.T., Maycock Ch.D., Ventura M.R., Tetrahedron Lett. 1999 40 (3) 557.

54.Backvall J.-E., Pure Appl. Chem. 1999 71 (6) 1065.

55.Palmgren A., Larsson A.L.E., Backvall J.-E., J. Org. Chem. 1999 64 (3) 836.

56.Aoyagi S., Tanaka R., Naruse M., Kibayashi C., J. Org. Chem. 1998 63 (23) 8397.

57.Aoyagi S., Tanaka R., Naruse M., Kibayashi C., Tetrahedron Lett. 1998 39 (27) 4513.

58.Ko S.Y., Lerpiniere J., Linney I.D., Wrigglesworth R., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994 1775.

59.Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I., et al., Tetrahedron Lett. 1994 35

(19)3171.

60.Czantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I., et al., Tetrahedron 1996 52 (33) 11053.

61.Barco A., Benetti S., De Risi C., et al., Eur. J. Org. Chem. 2001 (5) 975.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

447

62.Habermann J., Ley S.V., Scott J.S., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999 (10) 1253.

63.Albertini E., Barco A., Benetti S., et al., Tetrahedron Lett. 1994 35 (49) 9297.

64.Broka C.A., Tetrahedron Lett. 1993 34 (22) 3251.

65.Avenoza A.A., Busto J.H., Cativiela C., Peregrona J.M., Synthesis 1998 (9) 1335.

66.Evans D.A., Scheidt K.A., Downey C.W., Organic Lett. 2001 3 (19) 3009.

67.Mrutle A., Zhang X., Court J., et al., J. Chem. Neuroanat. 2001 22 (1) 115.

68.Khan I.M., Buerkle H., Taylor P., Yaksh T.L., Neuropharmacology 1998 37

(8)1515.

69.Damaj I.M., Tucker S.M., Aceto M.D., Martin B.R., Med. Chem. Res. 1994 4 (7/8) 483.

70.Badio B., Shi D., Garraffo M., Daly J.W., Drug Dev. Res. 1995 36 (1) 46.

71.Damaj I.M., Martin B.R., Eur. J. Pharmacol. 1996 300 (1) 51.

72.Gilbert S.D., Clark T.M., Flores C.M., Pain 2001 89 159.

73.Hama A.T., Lloyd G.K., Menzaghi F., Pain 2001 91 131.

74.Bannon A.W., Gunther K.L., Decker M.W., Arneric S.P., Brain Res. 1995 678

(2)244.

75.Watanabe K., Hashimoto K., Nishimura T., et al., Brain Res. 1998 797 (1) 135.

76.Bannon A.W., Gunther K.L., Decker M.W., Pharmacol. Biochem. Behav. 1995 51

(4)693.

77.Qian C., Chen S., Libertin-Garahan L., et al., Med. Chem. Res. 1994 4 493.

78.Boyce S., Webb J.K., Shepheard S.L., et al., Pain 2000 85 443.

79.Morrison D., Hitzel L., Watt P., Locker K.L., J. Chromatography A 2000 896 (1–2) 229.

80.Silver W., Nordberg A., Langstrom B., et al., Behav. Brain Res. 2000 113 (1) 143.

81.Che D., Wegge T., Stubbs M.T., et al., J. Med. Chem. 2001 44 (1) 47.

82.Buisson B., Vallejo Y.F., Green W.N., Bertrand D., Neuropharmacol. 2001 39

(9)2561.

83.Carroll F.I., Liang F., Navarro H.A., et al., J. Med. Chem. 2001 44 (13) 2229.

84.Dolci L., Dolle F., Valette H., et al., Bioorg. Med. Chem. 1999 7 (2) 467.

85.Carroll F.I., Lee J.R., Navarro H.A., et al., J. Med. Chem. 2001 44 (24) 4039.

86.Xu R., Bai D., Chu G., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996 6 (3) 279.

87.Zhang C., Gyermek L., Trudell M.L., Tetrahedron Lett. 1997 38 (32) 5619.

88.Cox C.D., Malpass J.R., Tetrahedron 1999 55 (52) 11879.

89.Brieaddy L.E., Mascarella S.W., Navarro H.A., et al., Tetrahedron Lett. 2001 42 3795.

90.Wright E., Gallagher T., Sharples C.G., Wonnacott S., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 7 2867.

91.Seerden J.-P.G., Tulp M.Th.M., Scheeren H.W., Kruse C.G., Bioorg. Med. Chem. 1998 6 (11) 2103.

92.Bannon A.W., Decker M.W., Holladay M.W., et al., Science 1998 279 (1) 77.

93.Gundisch D., Harms K., Schwarz S., et al., Bioorg. Med. Chem. 2001 9 (7) 2683.

94.Rade S., Hezky P., Hafner W., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000 10 (1) 55.

95.Pandey G., Laha J.K., Mohanakrishnan A.K., Tetrahedron Lett. 1999 40 6065.

96.Arneric S.P., Sullivan J.P., Briggs C.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994 270 310.

97.Singh S., Avor K.S., Pouw B., et al., Chem. Pharm. Bull. 1999 47 (10) 1501.

98.Pandey G., Sahoo A.K., Gadre S.R., et al., J. Org. Chem. 1999 64 (13) 4990.

448	Серия монографий InterBioScreen

99.Koren A.O., Horti A.G., Kimes A., et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997

40 518.

100.Kasyan A., Wagner C., Maier M.E., Tetrahedron 1998 54 (28) 8047.

101.Meyer M.D., Desker M.W., Rueter L.E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000 393 (1–3) 171.

102.Barlocco D., Cignarella G., Tondi D., et al., J. Med. Chem. 1998 41 (3) 674.

103.Krow G.R., Yuan J., Fang Y., et al., Tetrahedron 2000 56 (18) 9227.

104.Krow G.R., Yuan J., Huang Q., et al., Tetrahedron 2000 56 (18) 9233.

105.Holladay M.W., Wasicak J.T., Lin N.-H., et al., J. Med. Chem. 1998 41 (2) 407.

106.Abreo M.A., Lin N.-H., Garvey D.S., et al., J. Med. Chem. 1996 39 (4) 817.

107.Dolle F., Dolci L., Valette H., et al., J. Med. Chem. 1999 42 (12) 2251.

108.Decker M.W., Meyer M.D., Biochem. Pharmacol. 1999 58 (6) 917.

109.Gohlke H., Gundisch D., Schwarz S., et al., J. Med. Chem. 2002 45 (5) 1064.

110.Che D., Siegl J., Seitz G., Tetrahedron: Asymmetry 1999 10 (2) 573.

111.Imming P., Klaperski P., Stubbs M.T., et al., Eur. J. Med. Chem. 2001 36 (2) 375.

112.Marriere E., Rouden J., Tadino V., Lasne M.-C., Org. Lett. 2000 2 (8) 1121.

113.Silva N.M., Tributino J.L., Miranda A.L., et al., Eur. J. Med. Chem. 2002 37

(1) 163.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

449

Гуанидины в синтезе азагетероциклов

Шихалиев Х.С., Фалалеев А.В., Крыльский Д.В.

Воронежский государственный университет 394693, Воронеж, Университетская пл., 1

Введение

Гуанидины, как бифункциональные нуклеофилы, могут участвовать в различных реакциях гетероциклизации. Химия гуанидинов рассмотрена в ряде обзорных работ [1, 2], но специального исследования, посвященного их применению в синтезе гетероциклов нет. Как показывает анализ литературы, на основе трехатомного фрагмента гуанидина и его производных при использовании соответствующих циклизующих агентов, возможен синтез четырех-, пяти-, шести- и семиатомных азагетероциклических систем.

Синтез четырехатомных азагетероциклов

Примеры синтеза четырехатомных азагетероциклов на основе гуанидинов немногочисленны. Так, в реакции замещенных гуанидинов 1 с изоцианатами 2 образуются продукты [2+2]-циклоприсоединения (4,4-диамино-1,3-диазетидин- оны-2 3, схема 1), а взаимодействие 1 с кетенами 4 приводит к β-лактамам (производным аминоацетидинонов 5, схема 2) [3].

Схема 1

R1 N

O

+

Me3N

N

O

Me

N

NMe

R1

N N

R2

2

2

R2

Me2N NMe2

1

2

3

Схема 2

R1	N		O					O
		+				Me3N		R2
Me2N	NMe2					R1		N
					R2			R2
		R2				Me2N NMe2
1			4				5

450	Серия монографий InterBioScreen