Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

+

NH2

OSO−3

24

а - несколько стадий; b - NaN3, ДМФА; с - 5% НCl;

d - SOCl2, Et3N, CH2Cl2, 0°C; e - NaIO4, RuCl3, CCl4, MeCN, H2O, 20°C; f - H2, Pd/C, ТГФ−H2О

Для построения циклогексановых предшественников ЭБ часто используют предварительную "сборку" элементов циклогексана и пиридина, после чего следует введение функциональных групп и проведение других ключевых реакций.

Например, методом гетеродиенового синтеза из 1,3-циклогексадиена удается получить аддукт 48, дальнейшие превращения которого в ключевой синтон 49 идут с выходами не менее 88% [49]. Далее следует кросс-сочетание с оловоорганическим пиридиновым реагентом, катализируемое фосфиновым комплексом палладия, приводящее к синтону 50. Слабым местом схемы является безусловно, низкая стереоселективность гидрирования, благодаря чему целевой продукт 51 составляет только одну треть от суммы стереоизомеров.

Схема 23

					O	O
+		a	O b		c	I
	t-BuO2CNHOH			NBoc
			48		NHBoc	NHBoc
						49
	O		OMs		H	X
					N
d	Py	e, f, g	Py	h		N
						7
	NHBoc		NHBoc
	50				51

a - Bu4NIO4, CH2Cl2, MeOH, 25°C; b - Mo(CO)6, MeCN, H2O, затем MnO2; c - I2, Py; d - ClSnBu3 , Pd[(o-Tol)3P]2Cl2, ZnBr2, ДМФА;

e - NaBH4, CeCl3.H2O, MeOH, −70°C; f - 6N HCl, 20°C; g - MsCl, Et3N; h - CF3CO2H, затем NaOH, затем CHCl3, 55°C

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

431

Богатый арсенал современных методов заложен в асимметрическом синтезе

(–)-ЭБ из 1,4-дибензоилоксациклогексена [50]. Первая стадия замещения одной бензоильной группы на азидо-группу с получением азидобензоата 52 осуществляется с энантиомерным выходом более 95% под действием палладиевого комплекса, модифицированного лигандом 53.

Схема 24

OBz				OBz
+	O		a	b
			O
Ph2P	N	N	PPh2
OBz	H	H		N3
	53			52
	OBz		O
	c		d	7

NHBoc NHBoc

a - (P3-C3H5PdCl)2, TMSN3, ТГФ, 0°C; b - PMe3, THF−H2O, затем (Boc)2O, Et3N;

c- K2CO3, затем Десс-Мартин-периодинан, CH2Cl2; d - аналогично Схеме 23

Всвязи со схемой, реализованной в работе [50], следует отметить вариант синтеза N-Boc-аминоспирта 54, пригодного для получения (+)-ЭБ. Присоединение хлорнитрозо-производного диацетонглюкозы 55 к 1,3-циклогексадиену дает оптически активный аддукт, легко превращающийся в синтон 54 [51].

Схема 25

			+
O			NH2	NHBoc
O	O	+	O	Cl
				(+)−7
Cl
O N OO				OH
	55			54

Для сборки перспективного синтона 56 полезным оказался литий-купратный реагент 57, показавший 90%-ную стереоселективность [52].

432	Серия монографий InterBioScreen

Схема 26

Py	Cu(CN)Li2		O	O	NOH
					c, d
	S	+	a	b
			Py	Py
			OTMS	OTMS	OH
	57			56

NHTs	NTs	H
		N
e	Py f	Py
		7
Py
OH	Py = 6-метокси-3-пиридил

a - Et2O, −35°C → 20°C; b - NH2OH.HCl, NaOAc;

c - Ni/Al, NaOH, EtOH; d - TsCl, NaHCO3; e - DED, PPh3, ТГФ; f - Na/Hg, Na2HPO4, Et2O, HCl

Уже упоминавшаяся хинная кислота, превращенная ранее известным образом в кетон 58, послужила хиральным предшественником в синтезе (–)-ЭБ [53]. Пиридилирование кетона 58 сделано известными методами (схема 23, 24), далее последовало восстановление пиридилкетона 59 с получением защищенного диола 60. Тонким моментом является прямое введение азидогруппы, приводящее к азидомезилату 61, от которого путь к (–)-ЭБ понятен.

Схема 27

O

O

OH

Хинная

a Py

b Py

с

кислота

O

O

OTBDMS

OTBDMS

58

59

OMs

OMs

Py

d

Py

7

OTBDMS

N3

60

61

Py = 6-хлор-3-пиридил

a - несколько стадий; b - K-селектрид, затем NaBH4, затем t-BuMe2SiCl;

с - MsCl, Et3N, DMAP; d - HN3, PPh3, EtO2CN=NCO2Et, ТГФ

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

433

Заслуживают внимания схемы синтеза на основе 2-пиридил-1,3-циклогекса- диена. Например, используется 1,4-присоединение, катализированное Pd(OAc)2 в присутствии р-бензохинона [54, 55].

Схема 28

	Cl		NHTs	NHTs
Py a		Py b	Py с	Py d
	OAc		OH	OH
	NHTs		NTs
	Py	e	Py
				7

Cl

Py = 6-метокси-3-пиридил

а - Pd(OAc)2, бензохинон, LiCl, LiOAc, HOAc; b - TsNNa, Pd(PPh3)4; c - H2, PtO2, EtOH; d - SOCl2, CHCl3; e - K2CO3, MeOH

Изящный синтез (–)-ЭБ высокой чистоты {[α]D27 –6.26°(CHCl3), Тпл 61–62°С} осуществили авторы работ [56, 57]. Началом синтеза служит присоединение к 2-пиридилциклогексадиену ацетилнитрозо-диенофила, образующегося in situ при окислении гидроксамовой кислоты 62 реагентом Сверна. Аддукт 63, образующийся преимущественно, далее превращается в (–)-ЭБ.

Схема 29

		O
Py		RO N
	a	O	Py b, c
+
	OCONHOH

62

63

434	Серия монографий InterBioScreen

NBoc		NHBoc		NH2
O	Py d	Py	e	Py	f	(−)−7
		OH		Br

а - (COCl)2, ДМСО, Et3N, CH2Cl2, −78°C; b - LiNH2.BH3, ТГФ; с - (Вoc)2O, Na2CO3; d - Mo(CO)6, MeCN, H2O, 100°C; e - PPh3, CBr4, затем CF3CO2H, CH2Cl2;

f - известные стадии

Фотоокисление 5-пиридил-1,3-циклогексадиена, сенсибилизированное порфирином с образованием эндоперекиси 64, можно рассматривать как схему, заслуживающую внимание [58].

Схема 30

Py	O	OMs	OMs
	O	Py d	Py d, b
a	b, c
	64 Py	OMs	N3

OMs

Py e

7

NH2

Py = 6-хлор-3-пиридил

а - О2, 5,10,15,20-тетрафенил-21Н,23Н-порфин, CCl4, Hg-лампа, 20°C; b - H2, Rh/Al2O3, MeOH; с - MsCl, Et3N, диоксан, 0°C;

d - NaN3, ДМФА; e - CHCl3, 55°C

Четыре работы посвящены использованию в качестве ключевого синтона 3-пиридил-4-нитроциклогексанона 65, получаемого независимыми способами.

Согласно [59, 60], нитрокетон 65 следует получать из алифатического предшественника 66. Интересен факт получения оптических антиподов нитрокетонов путем кристаллизации с оптически активными 1-фенилэтиламинами. Без сомнения, эта находка открывает путь к синтезу обоих стереоизомерных ЭБ.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

435

Схема 31

		O		OMs
O	a		b, c	d
Py	NO2
	Py			Py
66		NO2		NO2
		65
	OMs
	e	16	f	7

Py

NH2

а - KF/Al2O3, ТГФ, 20°C; b - NaBH4, MeOH;

с - MsCl, Et3N; d - SnCl2.2H2O, EtOH; e - PhMe, 110°C; f - t-BuOK, t-BuOH

Если первая схема, приводящая к эндо-ЭБ 16, достаточна традиционна, то получение ЭБ путем циклизации N,N-дитозилата диамина 67 – прием в синтезе этого алкалоида совершенно новый.

	O	O	O O	NH2
65	a, b	c, d	e, f	g
	Py	Py		Py
		NH2	NTs2	NTs2
O				O
		i	ii
		NO2	67
	Py		O2N	Py
	1R,2R [α]D −87.2°		1S,2R [α]D +83.4°

а - SnCl2.2HO, MeOH; b - (CH2OH)2, TsOH.C5H5N, PhH;

с - TsCl, Et3N, ДМФА; d - TsCl, NaH, ДМФА; e - HCl, ацетон, 20°C; f - NaBH3CN, NH4OAc, MeOH; g - K2CO3, ДМФА;

i - (S)-1-фенилэтиламин; ii - (R)-1-фенилэтиламин

Схема 32

7

436	Серия монографий InterBioScreen

Циклизация алифатического сульфона 68 также приводит к нитрокетону 65, восстановлением которого L-селектридом с последующим мезилированием получают нитромезилат 69 с удовлетворительным выходом. Дальнейшая последовательность ясна из схемы 33 [61].

Схема 33

	O			OMs		OMs
	SO2Tol a
Py				c		d
	68		65
	b			Py		Py
Py	NO2
	70			NO2		OH
				69
	N3			NH2
	e	f		g	7
	Py		Py
	OMs			OMs

Py = 6-хлор-3-пиридил

а - MeNO2, KF; b - CH2=C(OSiMe3)-CH=CH2; с - L-селектрид, затем MsCl, разделение; d - O3, затем NaBH4, MeOH; e - NaN3, затем MsCl; f - SnCl2.2H2O; g - CHCl3, 55°C

Две схемы предусматривают получение ЭБ диеновым синтезом из 6-хлор- 3-пиридил-нитроэтилена 70 [62, 63]. Последовательность превращений аналогична приведенной на схеме 33. Финальным синтоном является аминомезилат 71. Примечательной особенностью работы [63] является использование реагентов, закрепленных на полимерных носителях.

В целом, диеновый синтез лежит в основе наибольшего числа схем. Так, в первом синтезе ЭБ [14] начальной стадией является циклоприсоединение цис-6- хлор-3-пиридилакрилата к 1,3-бутадиену. Важной деталью является разделение рацемата соединения 72 на колонке с хиральной фазой. В результате был получен

(–)-ЭБ {[α]D23 –5.0°}.

Cхема 34

H

H

CO2Me

H

O(CH2)2TMS

a

b

N

Py

CO2Me

Py

Py O

71

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

437

					O
O	CF3		O CF3	N	CF3
	NH d	Br	NH e
c					Py f	7
	Py	Br	Py	Br
72

Py = 6-хлор-3-пиридил

a - C4H6, PhMe, 190°C, 24 ч; b - (PhO)2P(O)N3, Et3N, PhMe, 85°C, затем HO(CH2)2TMS; с - Bu4NF, ТГФ, 55°C, затем (CF3CO)2O, Et3N, CH2Cl2, 23°C, Diacel AS;

d - Et4NBr, Br2, CH2Cl2, −78°C; e - t-BuOK, ТГФ, −78°C; f - Bu3SnH, AIBN, PhH, 70°C, затем MeONa, MeOH

Схема с использованием 6-хлор-3-пиридилакролеина менее удобна, поскольку требует проведения дополнительных стадий, связанных с превращением в аддукте 73 формильной группы в гидроксильную [64], что дает синтон 74. Перевод последнего в ЭБ включает стадии, описанные в схемах 26, 27, 30.

Схема 35

O H		O		OH
OTMS	150°C
+	10 ч Py			7
Py				Py
		H	O	OBz
Py = 6-хлор-3-пиридил		73		74

Диеновый синтез с участием азлактона 75 и диена Данишевского проходит неожиданно гладко, давая непредельный кетоэфир 76, дальнейшие превращения которого логичны. Примечательна циклизация мезилата 77 в азанорборнан 78 с экзо-ориентацией пиридильного заместителя [65]. Декарбоксилирование с применением 2-тиопиридона проведено по схеме 9.

Схема 36

							O
O	O	Ph	+	OTMS		a	b
	N				OMe	Py
Py
						MeO2C	NHBz
							76

438	Серия монографий InterBioScreen

OMs		NBz
	c	Py	7
		CO2Me
Py
BzHN CO Me
77	2	78

а - толуол, 110°C, затем HCl, затем DBU, МеОН; b - 3 стадии; с - t-BuOK, THF, −78°C

Элегантныйсинтез, завершившийсяполучением(–)-ЭБ{[α]D25 –6.7° (CH2Cl2)}, выполнен с применением катализированной Me2AlCl энантиоселективной реакции Дильса–Альдера. Диастереоселективность циклоприсоединения акрилата 79 к гетеродиену 80, приводящая к аддукту 81, превышает 95% [66]. В этой схеме ряд тонкостей заслуживают внимания. К их числу относятся: синтез нитрила 82 и деградация CN-группы с образованием N-Boc-аминокетона 83.

									Схема 37
	Bn	Py		OTES			O
							NH Py
	N	+		N	a				b
O								O
	O			OTES
	O						Bn	N	O
	79			80			81	O
O				BocO				OMe O
	NH				N
		Py	c			Py	d	O	e
		O					O	Py
		OMe				OMe			CN
								82
	O			O			O		Br
		f			g			h
Py		Py			Py			Py
	CN		O NH2				NHBoc		NHBoc
							83
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1									439

Br

i

7

Py

NH2

Py = 6-хлор-3-пиридил

а - Me2AlCl, CH2Cl2, −78°C; b - Sm(OTf)3, MeOH, 60°C;

с - (Boc)2O, DMAP, Et3N; d - Bu4NF, ТГФ−Н2O; e - ДМСО, H2O, 130°C;

f - Me3SiOK, толуол, 70°C; g - Pb(OAc)4, t-BuOH; h - 3 стадии; i - CHCl3, 60°C

Фармакологическая характеристика (±)-эпибатидина – агониста центральных Н-холинорецепторов

Никотиновые холинорецепторы классифицируют на nAChR нейронального и мышечного типов. Нейрональные представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц α2–α9 и β2-β4 [4]. Мышечные, включающие 4 субъединицы (α; β; γ; ε), находятся в скелетных мышцах и вызывают их сокращение [2].

Каждый подтип nAChRs вовлечен в различные функции нервной системы. Так, проведение нервного импульса регулируется α3(α5)β4 подтипами, боль контролируется главным образом подтипами α4β2. Подтипы могут селективно изменяться при некоторых патологиях мозга. В частности, возникновение фронтальной эпилепсии связано со снижением функции подтипа α4β2. Возникновению шизофрении сопутствует видоизменение в α7* подтипе [67]. Типичные изменения в течение заболевания Альцгеймера объясняют снижением функции нескольких подтипов nAChRs [6, 7].

В связи с этим, исследование селективных эффекторов различных подтипов nAChRs перспективно как в плане поиска новых лекарственных препаратов, так и диагностических средств для быстрого обнаружения патологии мозга.

Поскольку ЭБ является ненаркотическим анальгетиком, то дальнейшие исследования его фармакологической активности проводились в сравнении с агонистами nAChR никотином и цитизином.

Высокая анальгетическая активность ЭБ показана на крысах на моделях электрического, термического и фокусированного светом раздражения [7]. Доза-зависимый анальгетический эффект ЭБ наблюдается в дозах от 0.5 до

1.0 мг/кг [68].

Установлено, что антагонистом ЭБ является мекамиланин [5, 69]. Анальгетический эффект ЭБ можно заблокировать специфическими (нифедипин) и неспецифическими (хлоризондамин) никотиновыми антагонистами [70, 71].

На модели гиперальгезии, индуцированной формалиновым воспалением и термическим раздражением, для ЭБ определена высокая антигиперальгетическая активность и установлена ЕД50 1.72 мг/кг [72].

В дозе 0.98 мг/кг (±)-ЭБ снижает побочные эффекты (атаксия и седативные проявления) клонидина и неостигмина [73].

440	Серия монографий InterBioScreen