то время как преобладающими липидами ЛПНП и ЛПВП являются соответственно холестерол и фосфолипиды.

В состав липопротеинов входят один или несколько белков или полипептидов, которые называют апобелками. Эти белки обозначают буквами латинского алфавита (АВС).

Образование ЛПОНП и ЛПНП

Печень является основным источником липопротеинов плазмы крови, образующихся из эндогенных источников. Триацилглицеролы, образующиеся в печени, являются непосредственными предшественниками триацилглицеролов, входящих в состав ЛПОНП. Необходимым компонентом при образовании ЛПОНП является апобелок В. При редком заболевании абеталипопротеинемии апопротеин В не синтезируется и соответственно не образуются липопротеины, в состав которых входит этот апобелок; в результате в клетках кишечника и печени накапливаются «капельки» липидов.

При голодании, при приеме пищи, богатой жирами, или при сахарном диабете уровень свободных жирных кислотв крови повышается и большее количество этих кислот поглощается печенью. В этих условиях липогенез ингибируется, и свободные жирные кислоты являются основным источником жирных кислот, входящих в состав триацилглицеролов печени и ЛПОНП. Образование триацилглицеролов и секреция ЛПОНП печенью увеличивается в следующих условиях: 1) при потреблении богатой углеводами пищи (в особенности пищи, содержащей большое количество сахарозы и фруктозы), 2) при высоком содержании свободных жирных кислот в крови, 3) при потреблении этанола и 4) при высоких концентрациях инсулина и низких концентрациях глюкагона.

Большая часть ЛПНП образуется из ЛПОНП, однако некоторая часть ЛПНП синтезируется непосредственно в печени. Период полувыведения из кровотока апобелка В, входящего в состав ЛПНП, составляет приблизительно 2,5 суток.

Катаболическим превращениям в печени подвергаются лишь незначительные количества нативных ЛПОНП. Деградация примерно 50% ЛПНП осуществляется во внепеченочных тканях, а остальные 50% - в печени.

Рецептор ЛПНП (рецептор апо-В-100)

Исследования, проведенные на культурах фибробластов, лимфицитов и гладкомышечных клеток артерий человека, показали, что на поверхности этих клеток есть специфические участки связывания или рецепторы для ЛПНП (рецепторы апо-В-100); при семейственной гиперхолестеролемии они не функционируют.

73

В нормальных клетках рецепторы ЛПНП взаимодействуют с лигандом апо-В-100на ЛПНП, после чего интактный ЛПНП захватывается клеткой путем эндоцитоза. В лизосомах ЛПНП распадается; эфиры холестерола при этом гидролизуются, а свободный холестерол выходит в цитоплазму, где ингибирует ГМГ-СоА-редуктазу и de novo синтез холестерола. Количество рецепторов ЛПНП на поверхности клетки, по-видимому, регулируется в зависимости от потребности клетки в холестероле, необходимом для образования мембран и биосинтеза стероидных гормонов. При повышении концентрации холестерола в клетке уменьшается количество рецепторов ЛПНП.

Рецептор апо-В-100 является «высокоаффинным» рецептором ЛПНП, который легко насыщается в физиологических условиях. На мембране клеток имеются также и «низкоаффинные» рецепторы ЛПНП.

Баланс холестерола в тканях

Увеличение содержания холестерола в тканях происходит при 1) захвате холестеролсодержащих липопротеинов специальными рецепторами, например рецепторами ЛПНП; 2) захвате холестеролсодержащих липопротеинов без участия рецепторов; 3) захвате свободного холестерола, содержащегося в богатых холестеролом липопротеинах, клеточными мембранами; 4) синтезе холестерола; 5) гидролизе эфиров холестерола, катализируемом гидролазой эфиров холестерола.

Уменьшение содержания холестерола наблюдается при 1) переходе холестерола из мембран в липопротеины с низким содержанием холестерола, в частности в ЛПВП или новообразуемые ЛПВП (этот переход промотируется лецитин:холестеролацилтрансферазой, ЛХАТ; 2) эстерификации холестерола, катализируемой АХАТ (ацил-СоА:холестеролацилтрансферазой), и 3) использовании холестерола для синтеза других стероидов, в частности гормонов или желчных кислот в печени.

Транспорт холестерола между тканями

У людей содержание холестерола в плазме крови составляет около 200 мг/100 мл; оно увеличивается с возрастом. При этом отмечены значительные индивидуальные различия в содержании холестерола. Большая часть холестерола находится в эстерифицированной форме. Он переносится в плазме крови в составе липопротеинов. Наибольшая доля холестерола находится на ЛПНП. Однако в случае количественного преобладания ЛПОНП доля холестерола этой фракции оказывается преобладающей.

Холестерол, поступивший с пищей, приходит в равновесие с холестеролом плазмы через несколько дней, а с холестеролом тканей – через несколько недель.

74

Эфиры холестерола, находящиеся в ЛПОНП, образуются главным образом за счет действия ЛХАТ плазмы крови. Большая часть холестерола, находящегося в ЛПОНП, остается и в остатках ЛПОНП, которые либо поглощаются печенью, либо превращаются в ЛПНП. Последние в свою очередь связываются специфическими рецепторами печени и внепеченочных тканей.

В конечном счете весь холестерол, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде холестерола, либо в виде солей желчных кислот.

Клинические аспекты

Гиперхолестеролемию можно лечить путем прерывания кишечнопеченочной циркуляции желчных кислот. Согласно имеющимся данным, таким способом удается добиться значительного снижения уровня холестерола в плазме крови. Кишечно-печеночную циркуляцию можно прервать либо путем приема холестираминовой смолы (Questran), либо хирургическим способом – путем выключения подвздошной кишки. В обоих случаях блокируется реабсорбция желчных кислот. В результате снимается ингибирование по типу обратной связи, вызываемое в норме желчными кислотами, и значительно большее количество холестерола в печени превращается в желчные кислоты для поддержания постоянного размера пула желчных кислот. Количество рецепторов ЛПНП в печени в результате регуляторных процессов возрастает; соответственно увеличивается захват ЛПНП и понижается содержание холестерола в плазме крови.

Холестерол, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца

Многие исследователи отметили, что у людей наблюдается корреляция между повышением уровня липидов в сыворотке крови и частотой заболеваний ишемической болезнью сердца и атеросклерозом. Принято считать, что среди липидов сыворотки крови основным фактором, способствующим возникновению этих заболеваний, является холестерол. Однако отмечена также корреляция вероятности развития рассматриваемых заболеваний с концентрацией триацилглицеролов. У пациентов, страдающих атеросклерозом артерий, могут наблюдаться следующие отклонения: 1) повышение концентрации ЛПОНП при нормальной концентрации ЛПНП; 2) повышение уровня ЛПНП при нормальной концентрации ЛПОНП; 3) повышение концентрации обеих фракций липопротеинов. Существует также обратная зависимость между концентрацией ЛПВП и вероятностью ишемической болезни сердца; высказана точка зрения, согласно которой наиболее показательным при данном заболевании является отношение содержания холестерола во фракциях ЛПНП и ЛПВП. Это согласуется с представлением о функционировании ЛПНП как

75

переносчиков холестерола в ткани, а ЛПВП – как переносчиков холестерола из тканей.

При атеросклерозе происходит отложение в соединительной ткани стенок артерий холестерола и его эфиров, поступающих с липопротеинами, содержащими апо-В-100. При заболеваниях, для которых характерно длительное повышение уровней ЛПОНП, ЛПСП или ЛПНП в крови (например, при сахарном диабете, липоидном нефрозе, гипотиреозе и других состояниях, сопровождающихся гиперлипидемией), часто отмечается преждевременный атеросклероз или атеросклероз в тяжелой форме.

Концентрация холестерола в крови у различных индивидуумов сильно зависит от наследственных факторов.

Большое внимание уделялось замене содержащихся в пище насыщенных жирных кислот на полиненасыщенные жирные кислоты как фактору, вызывающему снижение уровня холестерола в крови. Богатые линолевой кислотой растительные масла, например арахисовое, хлопковое, кукурузное, соевое, способствуют снижению уровня холестерола в плазме крови, в то время как потребление сливочного масла, говяжьего жира и кокосового масла, которые содержат преимущественно насыщенные жирные кислоты, приводит к его повышению. Сахароза и фруктоза в большей степени, чем другие углеводы, способствуют повышению уровня липидов, в первую очередь триацилглицеролов, в крови.

Механизм снижения уровня холестерола полиненасыщенными жирными кислотами пока не выяснен. Было выдвинуто несколько гипотез, объясняющих их действие; одна из них предполагает стимуляцию экскреции холестерола в кишечник, а другая – активацию окисления холестерола до желчных кислот. Возможно, что в печени и других тканях метаболизм эфиров холестерола, образованных полиненасыщенными жирными кислотами, происходит быстрее, в результате чего увеличивается скорость их обновления и выведения. Согласно другим представлениям, действие полиненасыщенных жирных кислот в значительной мере обусловлено увеличением скорости катаболизма ЛПНП, в результате чего происходит изменение распределения холестерола между плазмой крови и тканями в пользу последних. Насыщенные жирные кислоты инициируют образование ЛПОНП, содержащих относительно большое количество холестерола. Эти частицы медленнее утилизируются внепеченочными тканями, чем более крупные частицы.

Развитию ИБС способствует также высокое кровяное давление, курение, ожирение, отсутствие физической нагрузки. Повышение уровня СЖК в плазме крови приводит к усилению секреции печенью ЛПОНП и соответственно к поступлению дополнительных количеств триацилглицеролов и холестерола в кровоток. К факторам, вызывающим повышение или колебание уровня СЖК, относятся эмоциональный стресс, никотин, поступающий в организм при курении, употребление кофе, а также прием пищи с большими перерывами и в больших количествах.

76