33.-Лактамные антибиотики Михаил Бушма, Кирилл Бушма

«Non vi, sed sapientia» («Не силой, а мудростью»)

Классификация групп(рис. 33.1)

Рисунок 33.1. Группы -лактамных антибиотиков

Строение (рис.33.2)

Рисунок 33.2. Строение -лактамных антибиотиков

Общая характеристика пенициллинов. Наиболее распространенные, высокоэффективные антибиотики. Наименее токсичные из всех лекарственных средств. Большинство побочных эффектов при их применении – аллергия.

Спектр. Определяется их способностью достигать пенициллинсвязывающих белков. Клеточная стенка Грам (+) микроорганизмов проницаема для них. Грам (-) палочки имеют дополнительную липидную мембрану, окружающую клеточную стенку. Водорастворимые пенициллины не достигают места действия.

Механизм действия. Избирательно блокируют синтез клеточной стенки бактерий (рис. 33.3).

Рисунок 33.3. Механизм действия пенициллинов

Блокируют последнюю стадию синтеза клеточной стенки бактерий. Вызывают их лизис. Бактерицидны. Эффективны против быстро растущих микроорганизмов, которые синтезируют пептидогликаны клеточной стенки. Не активны против микобактерий, грибов, вирусов, у которых нет клеточной стенки, или пептидогликанов в ее составе.

Пенициллинсвязывающие белки.Пенициллины проникают в микроорганизм и связываются со специфическими ферментами. Эти ферменты называются пенициллинсвязывающими белками. Участвуют в синтезе клеточной стенки. При связывании с пенициллинами они ингибируются. Останавливается синтез клеточной стенки. Микроорганизмы погибают

Аутолизины.Многие бактерии, особенно грам (+) кокки, вырабатывают деградирующие ферменты (аутолизины). Они участвуют в нормальном обновлении их клеточной стенки. В присутствии пенициллинов, деградирующее действие аутолизинов происходит и в отсутствие синтеза клеточной стенки. Поэтому антибактериальное действие пенициллинов является результатом: 1) ингибирования синтеза клеточной стенки за счет блокады пенициллинсвязывающих белков и 2) разрушения клеточной стенки аутолизинами.

Устойчивость микроорганизмов к пенициллинам. Обусловлена: 1) синтезом β-лактамазы, 2) ↓ проницаемости клеточной стенки, 3) модификацией пенициллинсвязывающих белков.

Синтез β-лактамазы. Фермент разрывает β-лактамное кольцо пенициллинов (см. рис. 33.1). ↓ Бактерицидная активность.

↓ Проницаемости клеточной стенки.Пенициллины не взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками.

Модификация пенициллинсвязывающих белков.Обладают низким сродством к β-лактамным антибиотикам. Поэтому необходимы высокие концентрации последних для ингибирования роста бактерий.

Фармакокинетика

1. Введение. Определяется стабильностью пенициллина в кислоте желудка и тяжестью инфекции. «Сультамициллин»,азлоциллин,мезлоциллинипиперациллинвводят в вену или мышцу.Феноксиметилпенициллин бензатинназначают только через рот. Другие эффективны при любых путях введения. Пенициллины длительного действия вводят в мышцу. Это депо-формы. Медленно всасываются в кровь.

2. Всасывание. Пенициллины всасываются в ЖКТ частично. Поэтому создаются высокие концентрации в кишечнике, губительные для кишечной флоры.

3. Распределение.Проходят через плаценту, но не обладают тератогенным действием. Проникновение в кости и ликвор недостаточное.

4. Метаболизм.Незначителен.

5. Выведение.С мочой: 1) клубочковой фильтрацией, 2) секреторной системой органических кислот. [Примечание. Ингибируетпробенецид].

Побочное действие. Безопасны. Уровень в крови не контролируют.

1. Сверхчувствительность.Наиболее важное побочное действие пенициллинов. Основная причина – метаболит пенициллановая кислота. Гаптен. Связывается с белками. Развивается аллергия от крапивницы до анафилактического шока. Перекрестно-аллергические реакции могут развиться и к другим β-лактамным антибиотикам.

2. Понос.Следствие уничтожения нормальной микрофлоры кишечника. Чаще вызывают пенициллины, плохо всасывающиеся в ЖКТ.

3. Нейротоксичность.Пенициллины раздражают нервную ткань. При интратекальном введении могут провоцировать судороги, особенно у больных эпилепсией.

4. Снижение агрегации тромбоцитов.Вызывают антисинегнойные пенициллины. Развивается у больных, предрасположенных к кровотечениям или получающих антикоагулянты.

5. Катионная токсичность.Пенициллины выпускают в виде солей натрия или калия. Токсичность может быть обусловлена большими количествами этих катионов, поступающих с пенициллинами. Избыток натрия может вызвать гипокалиемический ацидоз. Используют более сильнодействующие антибиотики, требующие меньших доз лекарственных средств и сопутствующих катионов.

Взаимодействие. С аминогликозидными антибиотиками. Результат – усиление действия последних.Механизм.Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки бактерий и улучшает проникновение в них аминогликозидов. [Примечание. Их нельзя смешивать в одном шприце. Положительно заряженные аминогликозиды образуют неактивные комплексы с отрицательно заряженными пенициллинами].

Классификация пенициллинов:1) природные, 2) полусинтетические.

Природные пенициллины(рис. 33.4)

Рисунок 33.4. Природные пенициллины

Спектр(рис. 33. 5)

Рисунок 33.5. Клинически важный противомикробный спектр природных пенициллинов

Применение. Инфекции, вызванные микроорганизмами, не образующими-лактамазу.

1. Аэробные Грам (+) кокки

Streptococcus pneumoniae.Наиболее частый возбудитель пневмонии у людей всех возрастов. Частая внутрибольничная инфекция. Наилучший –бензилпенициллин.

Streptococcus pyogenes.Вызывает гломерулонефрит, рожистое воспаление кожи, пневмонию, абсцессы. Наилучший –бензилпенициллин.

Streptococcus viridans.Вызывает сепсис, ревматизм, эндокардит, рожистое воспаление кожи, тонзиллит. Наилучший –бензилпенициллин.

2. Аэробные Грам (-) кокки

Neisseria gonorrhoeae. Вызывает острый гонорейный уретрит у мужчин и женщин. Наилучший –бензилпенициллин. [Примечание. Если гонококк образует-лактамазу, назначаютстрептомицин,цефтриаксонилитетрациклин].

Neisseria meningitidis. Вызывает менингит. Наилучший –бензилпенициллин.

3. Аэробные Грам (+) палочки

Bacillus anthracis.Вызывает сибирскую язву. Наилучший –бензилпенициллин.

Corinebacterium diphtheriae.См.эритромицинкак наилучший.

Listeria monocytogenes. См.ампициллинкак наилучший.

4. Анаэробные Грам (+) палочки

Сlostridium perfringens. Вызывает газовую гангрену. Наилучший –бензилпенициллин.

5. Анаэробные спирохеты

Treponema pallidum.Вызывает сифилис. Заразное венерическое прогрессирующее заболевание. Поражаются многие ткани. Наилучший –бензилпенициллин.

Treponema pertenue. Вызывает тропическую гранулему (фрамбезия). По клинике напоминает сифилис (сыпь, язвы). Более благоприятное течение. Передается контактным и (редко) половым путем. Наилучший –бензилпенициллин.

Природные пенициллины для парентерального применения

Короткого действия

Бензилпенициллин натрийибензилпенициллин калий

Форма выпуска. Порошки во флаконах для приготовления инъекционных растворов.

Длительного действия

Бензилпенициллин прокаин

Фармакокинетика. После внутримышечной инъекции суспензии бактерицидная концентрациябензилпенициллина в крови сохраняется в течение 12 часов.

Бензатинабензилпенициллин

Фармакокинетика. После внутримышечной инъекции суспензии медленно гидролизуется добензилпенициллина. Его бактерицидная концентрация в крови сохраняется в течение 1–2 недель.

Бициллин-5

Состав.Бензилпенициллин прокаин + бензатинабензилпенициллин (1+4).

Природные пенициллины для энтерального применения

Феноксиметилпенициллин бензатин

Применение.Не используется для лечения сепсиса, поскольку необходимы субтоксические дозы. Стабилен в кислоте.

Полусинтетические пенициллины(рис.33.6)

Рисунок 33.6. Полусинтетические пенициллины

Антистафилококковые

Свойства. Устойчивы к-лактамазе.

Спектр на примере оксациллина(рис. 33.7)

Рисунок 33.7. Клинически важный противомикробный спектр оксациллина

Применение. Инфекции, вызванные микроорганизмами, образующими-лактамазу.

Аэробные Грам (+) кокки.

Staphylococcus aureus. Вызывает пневмонию, абсцессы, синуситы, остеомиелиты, целлюлиты, колонизацию ожогов. Наилучший.

Антисинегнойные пенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, карбенициллин, пиперациллин, тикарциллин)

Свойства. Разрушаются -лактамазой. Наиболее сильнодействующий – пиперациллин.

Спектр на примере пиперациллина (рис. 33.8)

Рисунок 33.8. Клинически важный противомикробный спектр пиперациллина

Применение. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками, не образующими -лактамазу.

Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Esherichia coli. См. амикацин как наилучший при пневмонии.

Proteus mirabilis. См. ампициллин как наилучший.

Пиперациллин применяют при сепсисе, пневмонии, перитоните, эндометрите, аднексите, дерматите.

Ингибиторы β-лактамазы. Синтезированы вещества, содержащие β-лактамное кольцо, но не обладающие противомикробным действием. Это тазобактам, клавулановая кислота, сульбактам. Их добавляют к β-лактамным антибиотикам и выпускают в виде комбинированных лекарственных средств. Микроорганизмы гидролизуют их β-лактамное кольцо, в то время, как антибиотик не гидролизуется. Сохраняется его антимикробное действие. Эти вещества названы ингибиторы β-лактамазы. Их комбинация с β-лактамными антибиотиками эффективна против микроорганизмов, вырабатывающих и не вырабатывающих β-лактамазу.

«Зосин»

Состав.Пиперациллин+ тазобактам.

Применение. Дерматит, пневмония, эндометрит, аднексит, перитонит, аппендицит.

«Тиментин»

Состав. Тикарциллин + клавулановая кислота.

Применение. Сепсис, бронхит, остеомиелит, артрит, дерматит, эндометрит, аднексит, перитонит.

Пенициллины расширенного спектра. Названы так потому, что активны также против Грам (-) палочек.

Ампициллин

Спектр(рис. 33.9)

Рисунок 33.9. Клинически важный противомикробный спектрампициллина

Свойства. Слабеебензилпенициллина против кокков, но наилучший против палочек.

Устойчивость. Обусловлена передачей плазмидами β-лактамазы.

Применение. Инфекции, вызванные микроорганизмами, не образующими β-лактамазу.

1. Аэробные Грам (-) кокки.

Nesseria gonorrhoae. См.бензилпенициллинкак наилучший.

2.Аэробные Грам (+) палочки.

Listeria monocytogenes. Вызывает листериозы. Болеют новорожденные (лихорадка, нарушения со стороны ЦНС, эндокардиты, уретриты, конъюктивиты, аборты). Наилучший.

3. Аэробные Грам (-) палочки.

Helicobacter pylori. См.метронидазолкак наилучший.

Esherichia coli. См. амикацинкак наилучший при пневмонии.

Proteus mirabilis. Вызывает хронические рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и простаты. Наилучший.

Salmonella typhi. См.ципрофлоксацинкак наилучший.

«Аугментин»

Состав.Ампициллин+ клавулановая кислота.

«Сультамициллин»

Состав.Ампициллин + сульбактам.

Применение «аугментина» и «сультамициллина». Резервные при инфекциях, устойчивых кампициллину, а также при обострении хронических инфекций: дерматит, перитонит, эндометрит, аднексит.

Амоксициллин. См.ампициллин.

Цефалоспорины(рис. 33.10)

Рисунок 33.10. Цефалоспорины. [Примечание. Для запоминания представителей поколений, общий фрагмент в названиях антибиотиков подчеркнут].

Спектр (рис. 33.11)

Рисунок 33.11. Клинически важный противомикробный спектр цефалоспоринов

Особенности поколений

Первое.Производныебензилпенициллина, но не разрушаются-лактамазой. Уничтожают аэробных Грам (+) кокков и Грам (-) палочек.

Второе. Слабее против Грам (+) кокков. Высоко эффективны против Грам (-) кокков и Грам (-) палочек.

Третье.Усиление действия против Грам (-) кокков и Грамм (-) палочек.

Четвертое.Сочетает полезные свойстваI(эффективны против Грам (+) кокков) иIII(эффективны против Грам (-) кокков и Грам (-) палочек) поколений. Отличие: более устойчивы к-лактамазе.

Механизм действия. См. пенициллины.

Применение цефалоспоринов. Инфекции, вызванные микроорганизмами, вырабатывающими и не вырабатывающими-лактамазу.

1. Аэробные Грам (+) кокки.

Staphylococcus aureus.См.оксациллинкак наилучший.

Staphylococcus pneumoniae и pyogenes.См. бензилпенициллинкак наилучший.

2. Аэробные Грам (-) кокки.

Nesseria gonorrhoeae.См.бензилпенициллин как наилучший.

3. Аэробные Грам (-) палочки.

Esherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.См. амикацинкак наилучший при пневмонии.

Proteus mirabilis. См. ампициллинкак наилучший.

Нaemophilus influenzae.Вызывает менингиты, пневмонию. Наилучший –цефуроксим.

В целом, их применяют при острых и хронических инфекциях органов дыхания и мочеполовой системы, мягких тканей, перитоните, послеоперационных инфекциях, сепсисе, эндокардите, сифилисе, гонорее.

Фармакокинетика

1. Распределение.Хорошее. [Примечание. В ликвор проникают только цефалоспорины третьего поколения].

2. Выведение. Канальцевой секрецией и клубочковой фильтрацией. [Примечание. При тяжелых поражениях почек, дозу ↓ для предотвращения кумуляции и токсичности.

Побочное действие

1. Аллергия. Цефалоспорины противопоказаны больным с аллергией на пенициллины.

2. Дисульфирамоподобное действие.Цефамандол,цефоперазонимоксолактамс алкоголем или алкогольсодержащими лекарственными средствами вызывают дисульфирамоподобный эффект.Механизм. Блокада альдегиддегидрогеназы с накоплением токсичного ацетальдегида.

3. Кровотечения.Цефамандолицефоперазонуничтожают кишечную микрофлору, синтезирующую витамин К. Развивается его недостаточность. Проявляется кровотечениями как следствие торможения процессов витамин К-зависимого карбоксилирования неактивных факторов свертывания крови в активные. Лечение кровотечений –фитоменадион.

Карбапенемы (33.12)

Рисунок 33.12. Карбапенемы

Имипенем

Спектр (рис. 33.13)

Рисунок 33.13. Клинически важный противомикробный спектр имипенема

Механизм действия. См. пенициллины.

Свойство. Устойчив к-лактамазе.

Применение.Тяжелые устойчивые и смешанные инфекции, вызванные микроорганизмами, образующими и не образующими-лактамазу.

1. Аэробные Грам (+) кокки

Streptococcus pneymoniae, pyogenes, viridans.См.бензилпенициллинкак наилучший.

Staphylococcys aureus. См.оксациллинкак наилучший.

2. Аэробные Грам (-) кокки

Nesseria gonorrhoeae и meningitidis.См.бензилпенициллинкак наилучший.

3. АэробныеГрам (+) палочки

Bacillus anthracis. См.бензилпенициллинкак наилучший.

Corinebacterium diphtheriae.См.эритромицинкак наилучший.

Listeria monocytogenes.См.ампициллинкак наилучший.

4. Анаэробные Грам (+) палочки

Clostridium perfringens. См.бензилпенициллинкак наилучший.

5. АэробныеГрам (-) палочки.Esherichia coli, Klebsiella pneumoniae,Proteus vulgaris, Pseudomonas aerugenosa.См.амикацинкак наилучший при пневмонии.

Proteus mirabilis.См.ампициллинкак наилучший.

Salmonella typhi.См. ципрофлоксацинкак наилучший.

Haemophilis influenzae.См.цефуроксимкак наилучший.

Побочное действие имипенема. Тошнота, рвота, понос, сыпь, судороги.

Ингибитор дигидропептидазы. Имипенем устойчив к-лактамазе микроорганизмов, но инактивируется дигидропептидазой-I проксимальных извитых канальцев нефронов. Создан ингибитор фермента – циластатин. Он не обладает противомикробным действием. Ингибируя фермент, значительно ↑ противомикробное действиеимипенема. Запомните: «Убийствоимипенемомпродлевается циластатином».

«Тиенам»

Состав.Имипенем + циластатин.

Меропенем

Свойства. Эффективнееимипенема при бактериальных менингитах.

Монобактамы(рис. 33.14)

Рисунок 33.14. Монобактамы

Азтреонам

Спектр(рис.33.15)

Рисунок 33.15. Клинически важный противомикробный спектр азтреонама

Механизм действия.См. пенициллины.

Применение.Инфекции, вызванные микроорганизмами, образующими и не образующими-лактамазу.

1. Аэробные Грам (-) кокки.

Nesseria gonorrhoeae и meningitidis. См.бензилпенициллинкак наилучший.

2. Аэробные Грам (-) палочки.

Esherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa. См.амикацинкак наилучший при пневмонии.

Haemophilus influenzae. См.цефуроксимкак наилучший.

Proteus mirabilis. См.ампициллинкак наилучший.

В целом, азтреонамприменяют при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей, кожи и суставов, сепсисе. [Примечание. Из-за расширенного спектра не применяют для эмпирической терапии].

Фармакокинетика. Азтреонамвводят внутривенно или внутримышечно. Выводится с мочой. Кумулирует у больных с почечной недостаточностью.

Побочное действие. Флебиты, покраснение кожи, нарушение функции печени. [Примечание. Обладает низким иммуногенным потенциалом и слабой перекрестной реактивностью с антителами против других β-лактамных антибиотиков. Поэтомуазтреонам– безопасная альтернатива лечения больных с аллергией к пенициллинам].

РЕЗЮМЕ. Особенности цефалоспоринов

Первое поколение

Цефазолин. Золотой стандарт.

Второе поколение (цефоницид,цефотетан,цефокситин,цефамандол)

Высоко эффективны против Грам (-) флоры (кокки и палочки).

Третье поколение

Цефтазидим. Самый сильный антисинегнойный.

Цефотаксим. Хорошо проникает в ликвор. Наилучший при менингите, вызванномHaemophilus influenze.

Цефтриаксон. 1 раз / сутки.

Цефтриаксон ицефоперазон. Выводятся с желчью. Применяют у больных с почечной недостаточностью.

Четвертое поколение(цефепим)

Наиболее устойчив к β-лактамазе.