25. Препараты стероиднЫх гормонов, их агонисты и антагонисты Михаил Бушма

«Несправедливость в одном случае –

угроза справедливости везде»

(Мартин Лютер Кинг)

Железы, секретирующие стероидные гормоны: 1) кора надпочечников, 2) фето-плацентарная система, 3) яичники, 4) яички.

Кора надпочечников

Строение.1. Наружная. 2. Средняя. 3. Внутренняя зона.

Гормональные препараты коры надпочечников

Гормоны наружной зоны. Наружная (клубочковая) зона секретирует минералокортикоиды: альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон, 18-оксидезоксикортикосте-рон.

Биологическая роль. Регулируют объем воды и концентрацию электролитов.

Механизм действия. Связываются с ДНК эпителия собирательных канальцев и трубочек. Активируется ген, кодирующий синтез белка-переносчика Na⁺из мочи в кровь.

Действие. 1. ↑ Обратное всасывание Na⁺, бикарбоната, воды. 2. ↓ Обратное всасывание К⁺. [Примечание. ↑ Уровень альдостерона вызывает алкалоз и гипокалиемию, задержку Na⁺ и воды, ↑ объема крови и АД].

Минералокортикоиды не применяются.

Агонисты и антагонисты минералокортикоидов (рис. 25.1)

Рисунок 25.1. Агонисты и антагонисты минералокортикоидов

Агонисты

Дезоксикортикостерон

Применение. Болезнь Аддисона. [Примечание. Это недостаток глюко- и минералокортикоидов]. Гипокортицизм, миастения, астения, адинамия, гипохлоремия.

Флудрокортизон

Применение. Болезнь Аддисона. Адреногенитальный синдром.

Антагонисты минералокортикоидов

Спиронолактон

Механизм действия. Конкурентный ингибитор рецепторов альдостерона.

Действие. ↓ Реабсорбцию Na⁺ в почках, синтез альдостерона, тестостерона.

Применение. Гиперальдостеронизм. Гирсутизм у женщин. [Примечание. Блокирует рецепторы андрогенов в волосяных фолликулах].

Метирапон

Механизм действия. ↓ Синтез всех кортикостероидов.

Применение. Кушингоидный синдром. Диагностика функции надпочечников.

Побочное действие. ↑ Na⁺ и воды, гирсутизм, головокружение, расстройства ЖКТ.

Аминоглютетимид

Механизм действия. ↓ Превращение холестерина в прегненолон. ↓ Синтез всех кортикостероидов.

Применение. Опухоли коркового слоя надпочечников (для ↓ секреции стероидов). Рак молочной железы. Механизм. Уменьшает образование эстрогенов, стимулирующих рост раковых клеток.

Кетоконазол

Механизм действия. ↓ Синтез гормонов в надпочечниках и половых железах.

Применение. Синдром Кушинга, микозы.

Гормоны средней зоны коры надпочечников. Средняя (пучковая) зона секретирует глюкокортикоиды: кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокорти-костерон.

Биологическая роль

Участие в метаболизме. ↑ Глюконеогенез за счет: 1) ↑ накопления аминокислот в печени и почках, 2) ↑ активности ферментов глюконеогенеза; 3) ↑ протеолиза и липолиза, обеспечивая строительными блоками и энергией синтез глюкозы. [Примечание. ↓ Глюкокортикоидов вызывает гипогликемию. Например, при стрессе].

↑ Устойчивости к стрессу.↑ Глюкозу в плазме. Глюкокортикоиды обеспечивают организм энергией, необходимой для борьбы со стрессом (травма, страх, инфекция, кровотечение, заболевание, голод). Глюкокортикоиды ↑ АД (↑ сосудосуживающие действие катехоламинов). [Примечание. У людей с надпочечниковой недостаточностью при стрессе развивается гипотония].

Кроветворение. Глюкокортикоиды ↑ содержание эритроцитов, гемоглобина и нейтрофилов. [Примечание. ↑ В крови нейтрофилов – следствие ↑ их выхода из костного мозга и ↓ миграции в очаг воспаления – противовоспалительное действие]. ↓ Содержание эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов, макрофагов. [Примечание. ↓ Лимфоцитов и макрофагов приводит к развитию инфекций].

Действие на гормональную систему. Высокий уровень глюкокортикоидов ↓ секрецию АКТГ по принципу отрицательной обратной связи. ↓ Образование глюкокортикоидов, Т₃и Т_4, а гормона роста – ↑.

Глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты (рис.25.2)

Рисунок 25.2. Глюкокортикоиды, агонисты и антагонисты

Глюкокортикоиды и агонисты

Механизм действия. Связываются с внутриклеточным комплексом, состоящим из глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Затем последний высвобождается. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. ↑ Синтез специфических и-РНК, м-РНК и ферментов, обеспечивающих высокий уровень глюкозы в крови.

Применение: 1) с диагностической, 2) с лечебной целью.

С диагностической. Диагностика синдрома Кушинга (избыток глюкокортикоидов). Бывает при: 1) ↑ АКТГ, 2) опухоли надпочечника. Применяютдексаметазон. ↓ Секрецию кортизола у больных с избытком АКТГ и не ↓ при опухоли надпочечника.

С лечебной целью. 1) болезнь Адиссона, 2) вторичная и третичная недостаточность надпочечников, 3) врожденная гиперплазия надпочечников, 4) коллагенозы, 5) аллергия, 6) лейкозы.

Болезнь Адиссона.Это ↓ функции коркового слоя надпочечников. Диагностируется по отсутствию ответа больных на вводимый АКТГ]. Применяютгидрокортизон. Он идентичен природному кортизолу. 2/3 дозы вводят утром, 1/3 – после обеда. [Примечание. Цель схемы – приблизить уровень гормона к циркадному ритму кортизола. Его уровень в плазме максимальный в 8 часов. Повторно ↑ в 13 часов].

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность. Развивается при ↓ образования кортикотропин-рилизинг гормона или АКТГ. [Примечание. Недостаточность минералокортикоидов менее выражена, чем глюкокортикоидов]. Применяют: 1)кортикотропин(↑ синтез и высвобождение надпочечниковых кортикостероидов), 2)гидрокортизон.

Врожденная гиперплазия надпочечников. Развивается при энзимопатиях ферментов синтеза кортикостероидов. Применяют недостающие кортикостероиды. Выбор гормона зависит от участка повреждения.

Коллагенозы. Применяют флуметазон, дексаметазон для ↓ покраснения и отека, жара и боли. Механизм. ↓ Уровень Т- и В-лимфоцитов, базофилов, эозинофилов и моноцитов. Уменьшают способность лейкоцитов и макрофагов отвечать на митогены и антигены, гистамин, простагландины и лейкотриены. Ингибируют действие кининов и иммунный ответ.

Аллергия (на лекарственные средства, сыворотку, переливание крови; бронхиальная астма, аллергические риниты). Не устраняют причину заболевания. ↓ Симптомы. [Примечание. Беклометазон в виде аэрозоля применяют при астме].

Лейкоз. [Примечание. Вызывают лейкопению].

Фармакокинетика. Гюкокортикоиды и агонисты назначают через рот, в вену, мышцу, местно. Всасываются в ЖКТ. > 90% связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином и альбумином. Метаболизируются в печени. Выводятся почками. [Примечание. При ↓ функции печени удлиняется их период полувыведения].

Побочное действие. Подавляется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Прекращение приема вызывает обострение заболевания и острую надпочечниковую недостаточность, которая может закончиться смертью. Для профилактики этого осложнения их вводят через день. Функция оси восстанавливается в день, когда гормон не вводят.

Остеопорозы, ↓ синтеза коллагена (тормозится заживление ран) и миопатия. Последняя – следствие катаболизма белков мышц. [Примечание. Нарушение роста детей и язвы ЖКТ – следствие их катаболического действия]. Отеки, ↑ АД, застойная сердечная недостаточность (следствие задержки Na⁺ и воды). Колебания настроения (от эйфории до психозов с суицидными попытками, психическая зависимость). Синдром Кушинга, проявляющийся перераспределением жировых отложений (одутловатое лицо, ↑ массы тела). Гирсутизм, акне, малосонница, ↑ аппетита.

Формы выпуска

Глюкокортикоиды короткого действия (8-12 ч)

Гидрокортизон. Мазь.

Кортизон. Таблетки.

Агонисты глюкокортикоидов средней длительности действия (8-36 ч)

Преднизолон. Таблетки, мазь.

Мазипредон. Мазь, раствор в ампулах.

Метилпреднизолон. Мазь, крем, эмульсия для наружного применения.

Флуметазон. Мазь, крем, лосьон.

Триамцинолон. Таблетки, водные суспензии для инъекций.

Агонисты глюкокортикоидов длительного действия (2-3 дня)

Беклометазон. Аэрозоль, порошок для ингаляций в капсулах с диско- или циклохалером, назальный спрей.

Дексаметазон. Таблетки, растворы (для инъекций, закапываний в глаза и уши), глазные суспензии.

Бетаметазон. Таблетки, растворы и суспензии для инъекций в ампулах; крем, мазь и глазная мазь, лосьон во флаконах, глазные и ушные капли во флаконах.

Антагонисты глюкокортикоидов

Мифепристон

Механизм действия. Конкурентный антагонист рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона.

Применение. Синдром Кушинга, для вызывания аборта.

Побочное действие. ЖКТ-кровотечения, тошнота, боль в животе.

Метирапон,аминоглютетимид,кетоконазол. См. выше.

Гормоны внутренней зоны коры надпочечников. Внутренняя (сетчатая) зона секретирует: эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол) и андрогены (андростерон, дегидроэпиандростерон, тестостерон). См. ниже (гормоны яичников и яичек).

Фето-плацентарная система (см. яичники).

Яичники. У девочек в период быстрого роста и созревания, яичники находятся в покое. В половозрелом возрасте они начинают 30-40-летний период функционирования (менструальный цикл). Наиболее выраженные его проявления – маточные кровотечения. Они обусловлены секрецией эстрогенов: 1) эстрадиола, 2) эстрона, 3) эстриола.

Гонадотропин-рилизинг гормон гипоталамуса ↑ высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом. В начале половозрелого периода высвобождается небольшое количество этих гормонов, вызывающих незначительную секрецию эстрогенов яичниками. Последние стимулируют развитие молочных желез, изменения в распределении жировой ткани и бурный рост тела, кульминацией которого является закрытие эпифизов длинных трубчатых костей.

После созревания яйцеклетки, ее выхода в брюшную полость и далее в маточные трубы, из фолликула формируется желтое тело. В оставшуюся часть цикла (до месячных или в период беременности) оно секретирует эстрогены и прогестерон.

Когда яичники перестают реагировать на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, циклические кровотечения прекращаются. Наступает климакс. Хотя в период климакса яичники не секретируют эстрогены, они циркулируют в крови в достаточных количествах. Их источник – надпочечниковый андростендион. В жировой ткани, волосяных фолликулах, печени и скелетных мышцах он превращается в эстрон и эстрадиол, сохраняя женский фенотип.

Нарушение функции яичников (цикла месячных). Это воспаление, опухоли, неизвестные причины (изменения внешней среды, эмоциональные расстройства). [Примечание. Эмоциональные расстройства вызывают временные нарушения функций центров головного мозга, контролирующих секрецию гипоталамических рилизинг-гормонов].

Гормональные препараты яичников: 1) эстрогены, агонисты и антагонисты; 2) прогестины, агонисты и антагонисты.

Эстрогены, агонисты и антагонисты (рис. 25.3)

Рисунок 25.3. Эстрогены, агонисты и антагонисты

Эстрогены и агонисты

Механизм действия. Связываются с рецептором в цитозоле клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. Стимулирует синтез и-РНК.  Синтез ферментов. Они реализуют физиологические функции. [Примечание. Эс-трогены избирательно активируют синтез различных и-РНК в различных тканях. Поэтому тканеспецифичны] (рис. 25.4).

Рисунок 25.4. Механизм действия эстрогенов и агонистов

Физиологическая роль

Половое созревание женщин.Эстрогены стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, молочных желез. Ускоряют рост костей и закрытие эпифизов.Рост подмышечных и лобковых волос. Изменяют распределение липидов, что создает женский фенотип. Стимулируют пигментацию (соски, половые органы).

Применение

1. Заместительная терапия при недостаточности эс-трогенов(недоразвитие яичников, климакс, кастрация). [Примечание. Дозы эстрогенов, используемых для заместительной терапии, составляют ≈ 1/5 доз гормонов, используемых в качестве оральных противозачаточных средств. Поэтому побочные эффекты эстрогенов, применяемых для заместительной терапии, менее выражены, чем применяемых с противозачаточной целью].

2. Контрацепция (в комбинации c прогестинами).

3. Климакс.Для женщин, которые не подвергались удалению матки, к эстрогенам добавляют прогестин. ↓ Риск рака эндометрия, вызываемого эстрогенами.

4. Первичный гипогонадизм. У девочек 11–13 лет с гипогонадизмом назначают эстрогены и прогестины. Стимулируется развитие вторичных половых признаков.

5. Метастазирующий рак молочной железы. Если в опухолевых клетках имеются рецепторы эстрогенов, то введение больших доз эстрогенов может привести к остановке роста или регрессии опухоли молочной железы. Механизм не известен. [Примечание. Это парадоксально, потому что в физиологических количествах эстрогены стимулируют рост молочных желез].

Фармакокинетика. Природные эстрогены и агонисты всасываются из ЖКТ, кожи (ТТС), слизистых, мышц. Жирорастворимы. Накапливаются в жировой ткани, из которой медленно выделяются. Поэтому обладают пролонгированным действием и силой, сравнимой с природными.

Эстрогены гидроксилируются в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. [Примечание. Агонисты метаболизируются медленнее, чем гормоны]. Метаболиты не активны. Выводятся с мочой. [Примечание. При нарушении функции печени уровень эстрогенов в плазме ↑, вызывая феминизацию у мужчин или избыток эстрогенов у женщин].

Побочное действие. Тошнота, рвота. Болезненность молочных желез, разрастание эндометрия, маточные кровотечения. Гиперпигментация, обострение мигрени, ↑ АД, отеки (задержка воды и натрия). ↓ Желчеотделения. ↑ Частоты холестазов и заболеваний желчного пузыря.Диэтилстильбестролможет вызвать редко встречающуюся прозрачно-клеточную аденокарциному шейки матки или влагалища дочерей, матери которых принимали его в раннем периоде беременности.

Противопоказания. Эстрогензависимые опухоли. [Например, рак эндометрия].

Формы выпуска

Эстрогены

Эстрадиол. Таблетки, драже, интраназальный спрей, гель в трубах и пакетиках, пластырь (трансдермальный и форте).

Эстрон. Раствор в ампулах.

Эстриол. Таблетки, крем, суппозитории вагинальные.

Агонисты эстрогенов

Диэтилстильбестрол. Таблетки, масляный раствор в ампулах.

Этинилэстрадиол,квинэстрол. Таблетки.

Гексэстрол. Таблетки, масляный раствор в ампулах.

Антагонисты эстрогенов

Природные(прогестины, андрогены). Изменяют действие эстрогенов или обладают противоположным действием.

Синтетические

Кломифен

Механизм действия. Блокирует рецептор эстрогенов. Их блокада в гипоталамусе ↑ секрецию гонадотропин-релизинг гормона и гонадотропинов передней долей гипофиза. Последние стимулируют функции яичников.

Применение. Бесплодие, обусловленное ановуляторным циклом.

Тамоксифен

Механизм действия. Блокирует рецептор эстрогенов (рис. 25.5).

Рисунок 25.5. Механизм действия тамоксифена

Применение. Рак молочной железы у женщин во время климакса. [Примечание. В норме рост молочной железы стимулируют эстрогены. Поэтому понятно, почему их антагонисты эффективны при раке молочной железы].

Фармакокинетика. Применяют через рот или инъекционно.

Анастрозол

Механизм действия.Обратимый ингибитор ароматазы, участвующей в синтезе эстрогенов.

Применение. Рак молочной железы у женщин в период климакса (в комбинации стамоксифеном).

Прогестины, агонисты и антагонисты(рис. 25.6)

Рисунок 25.6. Прогестины, агонисты и антагонисты

Прогестины (прогестерон)

Происхождение. Образуется: 1) у женщин желтым телом (преимущественно во второй половине менструального цикла) и плацентой, 2) у мужчин в семенниках (в ответ на лютеинизирующий гормон), 3) у обоих полов в корковом слое надпочечников.

Биологическая роль. ↑ Секрецию эндометрием. Создает условия для имплантации эмбриона. ↑ Уровень прогестерона во второй половине менструального цикла (лютеиновая фаза). ↓ Образование гонадотропина и последующую овуляцию. При наступлении зачатия продолжающаяся секреция прогестерона поддерживает эндометрий в благоприятном состоянии для продолжения беременности, ↓ сократимость матки. Если зачатия нет, секретируемый желтым телом прогестерон приводит к менструации.

Механизм действия.Прогестеронвзаимодействует с рецептором в цитоплазме клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. ↑ Синтез специфических РНК.

Применение. Контрацепция (в комбинации с эстрогенами или в последовательном режиме). Дисменорея, эндометриоз, рак эндометрия, галакторея. [Примечание. Природныйпрогестеронприменяют редко. Быстро метаболизируется. Поэтому имеет низкую биодоступность. Синтетические прогестины инактивируются медленнее].

Фармакокинетика.Прогестеронвсасывается в ЖКТ. Почти полностью метаболизируется в печени. Глюкурониды выводятся почками.

Побочное действие.↑ АД, инфаркт миокарда (за счет снижения в плазме липопротеинов высокой плотности).

Агонисты

Свойства. См.прогестерон. Действуют дольше.

Формы выпуска

Этиндион, гестоден, норгестимат. Компоненты комбинированных оральных контрацептивов.

Левоноргестрел. Таблетки (в том числе в составе комбинированных оральных контрацептивов), драже, внутриматочные полимерные носители, капсулы для подкожной имплантации.

Гидроксипрогестерон. Масляные растворы в ампулах.

Медроксипрогестерон. Таблетки, порошки во флаконах.

Норэтиндрон,аллилэстренол. Таблетки.

Антагонист прогестинов (мифепристон)

Механизм действия. Блокирует рецепторы прогестерона в цитоплазме клеток-мишеней.

Действие. В начале беременности вызывает аборт.

Применение. Противозачаточное. Назначают в лютеиновую фазу цикла, когда ↑содержание прогестерона.

Побочное действие. Неполный аборт, маточные кровотечения.

Пероральные контрацептивы (рис. 25.7)

Рисунок 25.7. Пероральные контрацептивы

Комбинированные

Состав. Эстроген (чащеэтинилэстрадиол) + прогестин.

Механизм действия. Эстроген обеспечивает отрицательную обратную связь, ↓ высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Это предотвращает овуляцию. Прогестин: 1) ↑ образование вязкой слизи в шейке матки, что препятствует проникновению в матку сперматозоидов; 2) блокирует имплантацию яйцеклетки, 3) вызывает менструацию.

Однофазные.Все таблетки содержат стандартную дозу эстрогена (этинилэстрадиол) и прогестина. Прием начинают с 1 дня после месячных в одно и то же время суток в течение 21 дня. Затем – перерыв 7 дней (до начала месячных).

Состав:бисекурин (этинилэстрадиол + этиндиол), марвелон (этинилэстрадиол + гестоден),минисистон(этинил-эстрадиол+левоноргестрел),силест (этинилэстрадиол+норгестимат).

Двухфазные. В упаковке – 2 типа таблеток, содержащие одинаковую дозу эстрогенаэтинилэстрадиола+ разные дозы прогестина.

Таблетки первого типа – белые (первая фаза). Содержат меньшую дозу прогестина. Принимают с 1 по 11 день после месячных.

Таблетки второго типа – розовые (вторая фаза). Содержат бóльшую дозу прогестина. Принимают с 12 по 21 день после месячных (после таблеток первого типа). [Примечание. С 21 дня после месячных и до их завершения – перерыв].

Антеовин

Состав. Эстрогенэтинилэстрадиол+ прогестинлевоноргестрелв таблетках. Первая фаза (белые таблетки) 50 мг + 50 мг. Вторая фаза (розовые таблетки) 50 мг + 125 мг.

Орто-новум

Состав. (Эстрогенэтинилэстрадиол+ прогестин норэтиндрон). Первая фаза (белые таблетки) 35 мг + 0,5 мг. Вторая фаза (розовые таблетки) 35 мг + 1 мг.

Трехфазные.Драже, содержащие одинаковую дозу эстрогенаэтинилэстрадиола+ разные дозы прогестина.

1-7 дни после месячных – первый тип (первая фаза).

8-14 дни после месячных – 2 тип. Доза прогестина увеличена в 1,5 раза (вторая фаза).

15-21 дни после месячных – 3 тип. Доза прогестина увеличена в 2 раза по сравнению с начальной (третья фаза). Затем перерыв в течение 7 дней до окончания месячных.

Трисистон

Состав.Этинилэстрадиол+левоноргестрел. Первая фаза (красно-коричневые) 30 мг +50 мг. Вторая фаза (белые) 40 мг + 75 мг. Третья фаза (бежевые) 30 мг + 125 мг.

Триквилар (драже)

Состав.Этинилэстрадиол+левоноргестрел. Первая фаза (светло-коричневые) 30 мг +50 мг. Вторая фаза (белые) 40 мг + 75 мг. Третья фаза (охровые) 30 мг + 125 мг.

Гестагенные контрацептивы

Состав. Прогестин.

Механизм действия. См. выше.

Мини-пилл

Действие. Менее эффективны, чем комбинированные.

Фармакокинетика. Принимаются ежедневно 6–12 месяцев в одно и то же время.

Состав.Микронор(норэтиндрон),овретте (норгестрел),экслютон(линестренол).

Посткоитальные контрацептивы (постинор)

Состав. Большая дозалевоноргестрела.

Применение. В течение 1 часа после полового акта. При повторном акте через 3 часа принимают вторую таблетку. При множественных половых сношениях принимают 3 таблетки: 1 – после первого акта, 2 – через 8 часов, 3 – утром. [Примечание. Не более 4 таблеток в месяц]. Показан женщинам, живущим нерегулярной половой жизнью.

Другие способы гормональной контрацепции (рис. 25.8)

Рисунок 25.8. Другие способы гормональной контрацепции

Внутриматочные контейнеры (мирена)

Лекарственная форма. Контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождаетсялевоноргестрел.

Механизм контрацептивного действия. 1. Уплотняет слизь шейки матки. 2. ↓ Имплантацию яйцеклетки.

Применение. Женщины, страдающие меноррагиями и дисменореей вследствие ↓ частоты и объема менструаций.

Прогестиновые имплантанты (норплант). Подкожные капсулы, содержащиелевоноргестрел, применяют для длительной контрацепции. 6 Капсул, каждая размером со спичечную головку, помещают под кожу в верхней части руки.Левоноргестрелмедленно высвобождается из капсул, обеспечивая защиту от зачатия в течение 5 лет. Имплантант дешевле, чем оральные контрацептивы, надежен, стерилен. При желании способность к зачатию можно восстановить, удалив его.

Побочное действие.Нерегулярные месячные, головная боль. [Примечание. Однажды имплантированным капсулам не очень доверяют женщины].

Побочное действие гормональных противозачаточных средств. Обусловлено: 1) эстрогеном, 2) прогестином (см. выше).

Противопоказания. Заболевания сосудов мозга, тромбоэмболическая болезнь, эстрогензависимые опухоли, заболеваниях печени, мигрень.

Средства контрацепции для мужчин (рис. 25.9)

Рисунок 25.9. Средства контрацепции для мужчин

Гассипол

Получение. Из хлопкового масла.

Действие. ↓ Сперматогенез.

Побочное действие. Гипокалиемия. Необратимое бесплодие.

Ингибин

Получение. Из семенной жидкости мужчин.

Механизм действия.↓ Секрецию фолликулостимулирующего гормона и, как следствие, ↓ сперматогенез. [Примечание. Не влияет на секрецию тестостерона и потенцию].

Яички. Секретируют андроген тестостерон. [Примечание. В малых количествах тестостерон секретируют яичники и надпочечники].

Андрогены, агонисты и антагонисты(рис.25.10)

Рисунок 25.10. Андрогены, агонисты и антагонисты

Андрогены (тестостерон)

Механизм действия. Связывается с белком в цитозоле клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Связывается с ДНК. ↑ Синтез специфических и-РНК и ферментов.

Физиологическая роль.Необходим в период эмбрионального развития мужского фенотипа и созревания мочеполового тракта. Вместе с фолликулостимулирующим гормоном контролируют сперматогенез. В период половозрелости у мужчин необходим для полового развития. Стимулирует увеличение семенников, рост мошонки и полового члена, скелетных мышц и хрящей, появление волос на лобке, ускоряет закрытие эпифизов длинных трубчатых костей половозрелых организмов. [Примечание. Эти эффекты вызывают проблемы, когда андрогены (анаболические стероиды) принимают молодые атлеты]. Тестостероном обусловлен низкий голос, половое поведение и агрессивность мужчин.

Применение. См. агонисты.

Фармакокинетика. Не назначают через рот (инактивируется в печени). Вводят в мышцу.

Противопоказания.Беременность (возмужание плода).

Агонисты

Определение. Это стероиды, обладающие анаболическим и/или мускулинизирующим действием у мужчин и женщин. [Примечание. Создание синтетических андрогенов предусматривало: 1) ↓ метаболизма (удлинение периода полувыведения), 2) разделение анаболического и андрогенного эффектов].

Применение: 1) по медицинским, 2) не по медицинским показаниям.

По медицинским показаниям. 1. ↓ Функции семенников (патология семенников или гипофиза). 2. Рак молочной железы у женщин (длительное лечение большими дозами). 3. Эндометриозы (эктопический рост эндометрия).

Применение не по медицинским показаниям. Для увеличения массы тела у худых и мышечной силы у атлетов и «культуристов».

Побочное действие

У женщин. Мускулинизация, акне, рост волос на лице, низкий голос, мужской тип облысения. Избыточный рост мышц, нерегулярные месячные.

У детей. Нарушения роста, приводящие к преждевременному закрытию эпифизов длинных трубчатых костей и ускоренному половому созреванию.

Агонисты андрогенов ↑ в плазме уровень липопротеинов низкой и ↓– высокой плотности. Поэтому ↑ риск развития коронарной болезни. Вызывают отеки.

Особенности лекарственных средств

Тестостерона пропионат

Фармакокинетика. Медленнее всасывается из мышцы и медленнее метаболизируется, чемтестостерон.Дозирование. 1 инъекция в 2–3 дня.

Тестостерона энантат

Дозирование. 1 инъекция в месяц.

Тестэнат

Состав.Тестостерона пропионат + тестостерона энантат.

Дозирование. 1 инъекция в 15 дней.

Метилтестостерон

Фармакокинетика. Применяют в таблетках под язык. Не разрушается в ЖКТ.

Даназол

Действие. ↓ Секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В больших дозах обладает андрогенным и анаболическим действием.

Антагонисты андрогенов

Блокаторы биосинтеза дигидротестостерона

Финастерид

Механизм действия.Конкурентный ингибитор 5α-редуктазы-I, метаболизирующей тестостерон в дигидротестостерон. [Примечание. Последний вызывает гиперплазию простаты].

Применение.Аденома простаты. [Примечание. На либидо и потенцию не влияет].

Фармакокинетика. ≈ 60% всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени. Т_1/2 ≈ 8 часов. Действует ≈ 24 часа. Выводится с мочой и калом.

Дутастерид

Механизм действия. Конкурентный ингибитор 5α-редуктазы-IиII.

Блокаторы рецепторов андрогенов

Механизм действия. Конкурентные блокаторы.

Применение. Гирсутизм, рак простаты.

Ципротерон

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Биодоступность 100%. Накапливается в жировой ткани.

Флутамид

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Т_1/2 5–6 часов. Метаболизируется. Выводится с мочой.

Анаболические стероиды(рис. 25.11)

Метандростенолон

Силаболин

Нандролон

Рисунок 25.11. Анаболические стероиды

Получение. Синтетические соединения.

Строение.Напоминают андрогены.

Действие. Анаболическое, слабое андрогенное.

Механизм действия. ↑ Синтез белков и фиксацию Ca⁺⁺ в костях + андрогенное действие.

Применение. Старческий остеопороз, ожоги. Для быстрого восстановления после операций и хронических заболеваний. Для противодействия катаболическим эффектам глюкокортикоидов.

Побочное действие. Преждевременное закрытие эпифизов длинных трубчатых костей с задержкой роста. ↑ Дозы, применяемые атлетами, могут вызвать нарушения функций печени, агрессивность, взрывное поведение, а так же побочные эффекты, характерные для андрогенов.

Метандростенолон

Фармакокинетика. Назначают внутрь. Всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени. Низкая биодоступность. Выводится с мочой.

Силаболин

Фармакокинетика. Вводят в мышцу 1 раз в 2 недели.

Нандролон

Фармакокинетика. Вводят в мышцу. Начало эффекта – через 3 дня. Максимум – через неделю. Длительность – 3 недели.

РЕЗЮМЕ

Применение антагонистов стероидных гормонов

Лекарственное средство	Механизм действия	Применение
Антагонисты минералокортикоидов
Спиронолактон	Блокада рецепторов альдостерона и андрогенов (в волосяных фолликулах)	Гиперальдостеронизм, гирсутизм у женщин
Метирапон	↓ Синтеза всех кортикостероидов	Синдром Кушинга. Диагностика функции надпочечников
Аминоглютетимид	↓ Синтеза всех кортикостероидов	Рак коры надпочечников (для ↓ секреции стероидов). Рак молочной железы (для ↓ секреции эстрогенов, стимулирующих деление раковых клеток молочной железы)
Кетоконазол	↓ Синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников и половых железах	Синдром Кушинга, микозы
Антагонисты глюкокортикоидов
Мифепристон	Блокада рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона	Синдром Кушинга, для вызывания аборта
Метиранон, аминоглютетимид, кетоконазол	См. выше	См. выше

Лекарственное средство	Механизм действия	Применение
Антагонисты эстрогенов
Кломифен	Блокада рецепторов эс-трогенов в гепоталамусе	Бесплодие, обусловленное ановуляторным циклом
Тамоксифен	Блокада рецепторов эс-трогенов	Рак молочной железы у женщин в период климакса (в комбинации с анна-строзолом)
Анастрозол	Ингибирование ароматазы, участвующей в синтезе эстрогенов	Рак молочной железы у женщин в период климакса (в комбинации с тамоксифеном)
Антагонисты прогестинов
Мифепристон	Блокада рецепторов прогестерона	Для профилактики зачатия (в лютеиновую фазу, когда ↑ прогестерон)
Антагонисты андрогенов
Ципротерон, флутамид	Блокада рецепторов андрогенов	Гирсутизм, рак простаты