Противолепрозные лекарственные средства

Обзор.Лепра (болезнь Хансена) вызываетсяMycobacterium leprae. Бациллы поражают кожу. Выделяются из носа. Заражение происходит через кожу и дыхательные пути.

Классификация лекарственных средств(рис. 36.12)

Рисунок 36.12. Противолепрозные лекарственные средства

Дапсон

Механизм действия. Ингибирует синтез фолата.

Действие. Бактериостатическое.

Устойчивость. Встречаются устойчивые штаммы.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Распределяется. Накапливается в печени. Ацетилируется. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Лекарственное средство и метаболиты выводятся с мочой.

Побочное действие. Гемолиз эритроцитов, метгемоглобинемия, периферические нейропатии.

Клофазимин

Механизм действия. Связывается с ДНК. Ингибирует функцию считывания.

Действие. Бактерицидное, слабое противовоспалительное.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Кумулирует, поэтому делают перерывы в лечении.

Побочное действие. Покраснение кожи.

Рифампицин. См. «Противотуберкулезные лекарственные средства».

РЕЗЮМЕ. Условия проведения фармакотерапии микозов

1. Мази и кремы втирают в кожу до полного впитывания.

2. При грибковых поражениях ногтей лекарственные средства наносят не только на ноготь, но и на окружающую кожу и покрывают повязкой.

3. Клотримазол, из-за токсичности, при глубоких микозах не применяют.

4. Гризеофульвин, из-за слабого действия местно не применяют. При поражении грибами волос и кожи одновременно с ним используют лекарственные средства для местного применения. Тщательно удаляют пораженные ногти. Лечение продолжают непрерывно 3–6 месяцев до полного отрастания неинфицированных ногтей.

5. Лечение глубоких микозов амфотерицином В проводят в течение 6– 12 недель (в вену, 2–3 раза в неделю).

ЧастьViii. Противовирусные, противопротозойные, противоглистные и противоопухолевые лекарственные средства

37. Противовирусные лекарственные средства Михаил Бушма

«Тот, кто спас хоть одну жизнь – спас весь мир»

(Талмуд)

Обзор.Вирусы – внутриклеточные паразиты. На них не действуют противомикробные лекарственные средства. При размножении вирус использует метаболические процессы хозяина. Поэтому лекарственные средства, избирательно блокирующие деление вируса, оказывают неблагоприятное действие и на клетки хозяина. Однако некоторые специфичны, эффективны и малотоксичны.

Стадии вирусной инфекции (6 стадий)

1. Связывание вируса с клеткой человека. Образование эндосомы. Подкисление содержимого эндосомы. Потеря белковой оболочки вируса («раздевание»). Вхождение РНК вируса в клетку человека.

2. Образование ДНК-копии вирусной РНК. Встраивание ДНК вируса в ДНК человека. Синтез РНК вируса.

3. Синтез ранних больших белков вируса.

4. Синтез конечных малых белков вируса путем протеолитического расщепления ранних белков на фрагменты.

5. Сборка вируса из РНК и конечных белков, из которых строятся оболочки вируса («одевание»).

6. Выход вируса из клетки человека (рис. 37.1).

Рисунок 37.1. Стадии вирусной инфекции

Противовирусные лекарственные средства

Определение. Это лекарственные средства различных химических классов, препятствующие проникновению нуклеиновой кислоты вируса в клетку человека, ее репликации, синтезу вирусных белков или «сборке» вирусов.

Классификация вирусных инфекций(рис. 37.2)

Рисунок 37.2. Некоторые вирусные инфекции

При многих вирусных инфекциях симптомы появляются, когда вирус размножился. [Примечание. При бактериальных инфекциях симптомы совпадают с размножением бактерий]. В этой поздней стадии вирусной инфекции назначают лекарственные средства, которые блокируют деление вируса, но они мало эффективны.

Вирусные инфекции дыхательных путей:грипп А, респираторный синцитиальный вирус, птичий грипп, грипп А Н1N1 (свиной грипп).

Классификация лекарственных средств(рис. 37.3)

Рисунок 37.3. Лекарственные средства, применяемые при вирусных инфекциях дыхательных путей

Амантадин

Спектр. Грипп А, птичий грипп. Эффективность в 70–90 % зависит от стадии инфекции. Эффективен в стадии размножения вируса.

Механизм действия.Амантадиндействует на РНК-содержащие вирусы. Слабое основание. Нейтрализует кислоту эндосомы. Вирус не теряет оболочку и его нуклеиновая кислота не проникает в цитозоль клетки хозяина.

Устойчивость. Имеются устойчивые штаммы.

Применение

1. Профилактика гриппа А. Высокоэффективен. Может вводиться с вакциной. Особенно полезен больным с высоким риском инфицирования: 1) не получавшим вакцину, 2) в период эпидемии, 3) при контактах с заболевшими дома, 4) при распространении инфекции в замкнутых коллективах.

2. Лечение больных гриппом А. ↓ Длительность и тяжесть симптомов, если лечение началось в первые 2-е суток после инфицирования.

3. Паркинсонизм.

Фармакокинетика.Амантадинвсасывается в ЖКТ. Распределяется. Проникает в ЦНС. Медленно метаболизируется. Выводится с мочой. Кумулирует при эклампсии и нарушении функции почек.

Побочное действие. Малосонница, головокружение, атаксия, галлюцинации, судороги.

Взаимодействие. С вакциной против гриппа А. Результат – не влияет на иммунный ответ вакцины.

Противопоказания. Отклонения психики, церебральный атеросклероз, нарушения функции почек.

Ремантадин

Строение. Аналогамантадина.

Механизм действия, применение.См.амантадин, за исключением паркинсонизма (не проникает в ЦНС).

Побочное действие. Не влияет на ЦНС.

Противопоказания. Беременность и лактация. [Примечание. У крыс обладает эмбриотоксичным и тератогенным действием].

Рибавирин

Спектр. Многие вирусы.

Механизм действия.Превращается в рибавиринтрифосфат. Последний оказывает противовирусное действие за счет ↓: 1) ГТФ, 2) синтеза мРНК, 3) активности РНК-полимеразы вируса. [Примечание. Рино- и энтеровирусы содержат готовую мРНК. Не синтезируют ее в клетке хозяина. Устойчивы крибавирину].

Применение. Новорожденные и маленькие дети, инфицированные респираторным синцитиальным вирусом. Грипп А и В, острый гепатит А.Рибавирин↓ инфицированность и смертность больных с лихорадкойLassa. Не эффективен при бешенстве.

Фармакокинетика.Назначают через рот, внутривенно, в виде аэрозоля. Распределяется в организме, за исключением ЦНС. Выводится с мочой.

Побочное действие. Анемия у больных лихорадкойLassa. Гипербилирубинемия. [Примечание. Аэрозоль – безопасная форма].

Противопоказания. Беременность из-за тератогенных эффектов у животных.

Озельтамивир (тамифлю)

Механизм действия. Ингибирует вирусную нейраминидазу. [Примечание. Это поверхностный белок вируса гриппа, отвечающий за его способность проникать в клетку человека и выходить из нее после размножения].

Действие. Препятствует распространению вируса в респираторном тракте.

Применение.Все формы гриппа (высокоэффективный).

Ингарон

Применение.Птичий грипп.

Фармакокинетика.Вводят интраназально.

Герпес и цитомегаловирусная инфекция

Вирус герпеса вызывает энцефалит, инфекции половых путей и других локализаций (особенно у новорожденных). Лекарственные средства эффективны в острой, но не в латентной фазе инфекции. Это аналоги пуринов и пиримидинов. Ингибируют синтез ДНК вируса.

Цитомегаловирусная инфекция.Это латентно текущие процессы различной локализации. Диагностируется серологически.

Классификация лекарственных средств(рис. 37.4)

Рисунок 37.4. Лекарственные средства, применяемые при герпесе и цитомегаловирусной инфекции

Ацикловир

Строение. Аналог гуанина без рибозы.

Спектр. 1. Вирус герпеса (↓ смертность больных с энцефалитами). 2. Вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая.

Механизм действия. Ацикловир фосфорилируется в клетке вируса герпеса тимидинкиназой. Образуется ациклогуанозинмонофосфат. Он превращается до трифосфата клетками хозяина. Трифосфат ацикловиравнедряется в ДНК вируса, вызывая преждевременный обрыв цепи (рис. 37.5).

Рисунок 37.5. Механизм противовирусного действия ацикловира

Необратимое связывание ациклогуанозинтрифосфата с вирусной ДНК-полимеразой вызывает ее инактивацию. Слабо влияет на фермент хозяина.

Устойчивость. Модификация тимидинкиназы и ДНК-полимеразы.

Применение. 1. Герпетические инфекции губ и половой системы. 2. Герпетические энцефалиты и кератиты. 3. Вирус оспы-опоясывающего лишая. [Примечание. Ацикловир подавляет только делящиеся вирусы. Не влияет на латентные].

Фармакокинетика.Назначают местно, через рот, в вену. В ЖКТ всасывается ≈ 20%. Большой объем распределения. Проникает в ЦНС. Частично метаболизируется до неактивного метаболита. Выводится с мочой клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. Кумулирует при почечной недостаточности.

Побочное действие. Мало токсичен, потому что обладает двумя механизмами избирательной токсичности на вирусы: 1) только вирусы образуют ациклогуанозинмонофосфат, 2) ациклогуанозинтрифосфат сильнее ингибирует ДНК- полимеразу вируса, чем человека.

Побочное действие. Зависит от пути введения: 1) местно – раздражение; 2) внутрь – головная боль, тошнота, рвота, понос; 3) внутривенно обезвоженным больным – нефротоксичность.

Ганцикловир

Механизм действия. В клетках человека активируется до трифосфата. Последний: 1) ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, 2) внедряется в спираль ДНК с нарушением ее функции.

Устойчивость. Некоторые штаммы цитомегаловируса.

Применение. Единственное лекарственное средство, эффективное при цитомегаловирусной инфекции у иммунодефицитных больных, а также при инфицировании вирусом Эбштейна-Барра.

Фармакокинетика.Ганцикловирвводят в вену. Распределяется, включая ликвор. Экскретируется клубочковой филь-трацией и канальцевой секрецией. Кумулирует при нарушении функции почек.

Побочное действие. Нейтропения.

Фамцикловир

Строение. Аналог дезоксигуанозина.

Фармакокинетика. Принимают внутрь. Метаболизируется до активного пенцикловира.

Побочное действие.Головная боль, тошнота. У животных ↑ частоту рака молочных желез, токсичен для семенников.

Фоскарнет

Строение. Производное пирофосфата.

Механизм действия. Ингибирует вирусные ДНК- и РНК-полимеразы.

Устойчивость. Мутация ДНК-полимеразы.

Применение. Цитомегаловирусные ретиниты у больных СПИДом, устойчивые кганцикловиру.

Фармакокинетика.Фоскарнетплохо всасывается в ЖКТ. Поэтому вводят в вену. Более 10% проникает в кости, откуда медленно выходит. Исходное лекарственное средство элиминирует в мочу клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией.

Побочное действие.Нефротоксичность, анемия, тошнота, лихорадка, судороги, аритмии.

Трифлуридин

Механизм действия. Внедряется в ДНК вируса с нарушением ее функции.

Применение.Местно для лечения герпетических кератоконъюктивитов.

Видарабин

Строение. Арабинозиладенин.

Спектр.Вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая.

Механизм действия. 1. Ингибирует ДНК-полимеразу и вирусспецифичную рибонуклеотидредуктазу. 2. Прямо внедряется в ДНК вируса с нарушением ее функции.

Действие. Наиболее эффективный и наименее токсичный нуклеозидный аналог.

Устойчивость. Модификация ДНК-полимеразы.

Применение.Вирусные кератиты и энцефалиты у иммунодефицитных больных. Видарабиновуюмазь применяют при герпетическом и вакцинальном кератите и кератоконъюктивите.

Фармакокинетика.Видарабинвводят внутривенно (≈12 часов). Из-за плохой растворимости вводят в большом объеме жидкости, которая может вызвать отек легких. Проникает в ЦНС. В клетках человека превращается в трифосфат. Дезаминируется.Видарабини метаболиты выводятся с мочой.

Побочное действие.Расстройства ЦНС и проблемы у больных с нарушенной функцией печени и почек.

Идоксуридин

Строение. Йоддезоксиуридин.

Применение. Из-за токсичности – только в глазных каплях при герпетическом кератите и конъюнктивите.

Побочное действие. Головная боль, аллергия, помутнение роговицы.

Лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции (рис. 37.6)

Рисунок 37.6. Лекарственные средства, применяемые при ВИЧ-инфекции

Ингибиторы обратной транскриптазы. Обратная транскриптаза – фермент, катализирующий образование ДНК-копии вирусной РНК (рис. 31.1). Поэтому ее ингибиторы эффективны только против РНК-содержащих вирусов.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудин

Строение. Аналог тимидина.

Механизм действия. Тимидинкиназа человека метаболизируетзидовудиндо трифосфата. Последний включается в растущую цепь ДНК вируса, но не человека. Ингибирует обратную транскриптазу. Синтез ДНК обрывается. Репликация вируса не происходит.

Действие. Зидовудинингибирует размножение вируса, замедляет прогрессирование заболевания, ускоряет выздоровление. ↑ Титр антител к ВИЧ и число Т-хелперов.

Устойчивость. Эффективностьзидовудина ↓ по мере ↑ длительности назначения. Механизм неизвестен.

Применение. Только при ВИЧ-инфекции. Наиболее эффективный. ↑ Выживаемость.

Фармакокинетика.Всасывается в ЖКТ. Проникает в ЦНС. Т_½зидовудина – 1 час. Выводится в форме глюкуронидов.

Побочное действие. Анемия, лейкопения, головная боль, судороги.

Взаимодействие. Спробенецидом,парацетамолом,индометацином. Результат – ↑ токсичностизидовудиназа счет ↓ его метаболизма.

Диданозин

Строение. Дидезоксиинозин.

Спектр.Ретровирусы, особенно ВИЧ-1.

Механизм действия. В клетке человека превращается в трифосфат. Последний внедряется в ДНК, вызывая остановку элонгации цепи.

Устойчивость. Модификация обратной транскриптазы. Перекрестная устойчивость возможна с другими нуклеозидами.

Применение. ВИЧ, устойчивый кзидовудину.

Фармакокинетика.Диданозинразрушается в кислоте. Выпускают в буферных таблетках или буферном растворе. Всасывается в ЖКТ. Пища ↓ всасывание. Проникает в ЦНС в меньшей степени, чемзидовудин. Выводится с мочой.

Побочное действие. Периферическая нейропатия и панкреатиты. Необходим мониторинг амилазы в плазме.

Ставудин

Строение. Аналог тимидина.

Механизм действия. Превращается в трифосфат, который ингибирует обратную транскриптазу. Обрывается цепь ДНК вируса. Ингибирует ДНК-полимеразу человека. Синтез ДНК в митохондриях ↓.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ (плохо при приеме с пищей). Проникает в ЦНС. Выводится с мочой. Кумулирует при нарушении функции почек.

Побочное действие. Периферическая нейропатия.

Ламивудин

Строение. Дезокситиацитидин.

Механизм действия.Ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и вируса гепатита В. В результате ↓ синтез ДНК вируса.

Применение. В комбинации сзидовудиномдля лечения ВИЧ-инфицированных.

Фармакокинетика. Хорошая биодоступность при приеме внутрь. Выводится почками.

Побочное действие. Панкреатиты.

Зальцитабин

Механизм действия. Ингибирует обратную транскриптазу.

Устойчивость. Развивается быстро.

Побочное действие. Высокотоксичен.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Механизм действия. 1. Связываются с обратной транскриптазой в другом месте, чем нуклеозидные ингибиторы, и ↓ ее активность. 2. Ингибируют ДНК-полимеразу.

Применение.Только при инфицировании ВИЧ-1 (в комбинации с нуклеозидными ингибиторами).

Невирапин

Побочное действие. Аллергия, диспепсия, миалгия, гепатит, сонливость, гранулоцитопения.

Противопоказание.Кормление грудью.

Делавирдин

Форма выпуска. Таблетки для приема внутрь.

Ифавиренц

Побочное действие. Нейротоксичность (головокружение, сонливость, депрессия, галлюцинации, атаксия, невралгии, судороги, амнезия, нарушения слуха и зрения). Аллергия, диспепсия, гематурия, артралгия, миалгия, отеки.

Противопоказание. Беременность.

Ингибиторы протеаз ВИЧ

Механизм действия. После синтеза ДНК или РНК вирусов, происходит синтез их больших ранних белков. Под действием протеаз они превращаются в малые конечные белки вируса. Протеазы закодированы в геноме вируса. Отсутствуют в клетках человека. Ингибиторы протеаз ВИЧ блокируют образование конечных белков вируса. В результате происходит сборка непатогенных вирусов из нуклеиновой кислоты и больших ранних белков.

Саквинавир,ритонавир,индинавир,нельфинавир

Недостаток.Назначают в высоких дозах.

Устойчивость. Развивается. Поэтому комбинируют сзидовудиномиламивудином.

Фармакокинетика. Принимают внутрь. Частично метаболизируются цитохромами Р450.

Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, ↑ активности печеночных аминотрансфераз и содержания триглицеридов в плазме.

Суперинфекции у ВИЧ-инфицированных. ВИЧ разрушает Т-лимфоциты, ответственные за клеточный иммунитет. Поэтому у больных СПИДом часто развиваются смертельные суперинфекции.

Последствия иммунодефицита и их лечение(рис. 37.7)

Рисунок 37.7. Последствия иммунодефицита у больных СПИДом и их лечение

Лечение гепатитов, лейкемии и саркомы Капоши. Применяют интерфероны (рис. 37.8).

Рисунок 37.8. Интерфероны, применяемые при гепатитах, лейкемии и саркоме Капоши

Происхождение.Гликопротеины, секретируемые лейкоцитами, фибробластами, Т-лимфоцитами. Различают α-, β-, γ- интерфероны. [Примечание: α- и β-интерфероны вырабатываются под влиянием вирусов, антигенов, нуклеиновых кислот. Поэтому они являются противовирусными лекарственными средствами. γ-Интерфероны образуются под влиянием факторов, ↑ митоз и трансформацию лимфоцитов. Поэтому они относятся к иммунотропным лекарственным средствам].

Получение. Технология рекомбинантной ДНК.

Механизм действия. Интерфероны взаимодействуют с поверхностными рецепторами на клетках. Связанный интерферон не проникает в клетку. α- и β-интерфероны конкурируют между собой за участки связывания.γ-Интерфероны связываются с другими рецепторами.

Действие.Блокируют деление вирусов, поэтому названы «интерфероны» [Примечание. «Интерфере» – деление]. Модулируют иммунологические ответы: образование антител, замедленную гиперчувствительность, отторжение трансплантанта, образование киллеров, активацию макрофагов. Нарушают образование информационной РНК и белков вирусов.

Применение.Гепатит В и С. Волосяноклеточная лейкемия. Сквамозно-клеточная карцинома. Множественная миелома. Саркома Капоши. [Примечание. У 90% больных улучшается состояние, ↓ частота тяжелых суперинфекций и потребность в переливании крови].

Фармакокинетика.Вводят в вену. Проникают в ЦНС. Метаболизируются протеазами крови.

Побочное действие. Лихорадка с ознобом в первые дни лечения. Лейкопения, тромбоцитопения. Утомляемость, анорексия, ↓ массы тела, выпадение волос.

Особенности интерферонов

α-Интерфероны

Интерферон альфа

Форма выпуска. Раствор в ампулах для введения в вену.

Интерферон альфа-2а

Получение. Продуцируется псевдомонадой или кишечной палочкой, в геном которых встроен ген человеческого лейкоцитарного α₂-интерферона.

Интерферон альфа-2в

Формы выпуска. 1. Порошок во флаконах для приготовления растворов (под кожу, в мышцу). 2. Ректальные свечи.

Интерферон альфа-n1

Происхождение.Синтезируется культурой лимфобластов.

β- Интерфероны

Строение.Гликопротеины.

Интерферон бета

Действие.Противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное.

Лечение повреждений при вакцинации(рис. 37.9)

Рисунок 37.9. Лечение повреждений при вакцинации

Механизм действия. Блокируют образование оболочки вируса.

Рифампин

Применение.Не используется при вирусных инфекциях. Местное применение ↓ повреждения при вакцинации.

Метисазон

Применение. Для ↓ осложнений при противооспенной вакцинации.

Противопоказания. Заболевания печени, почек, ЖКТ.

РЕЗЮМЕ (табл. 37.1)

Таблица 37.1. Механизмы действия противовирусных лекарственных средств

Механизмы действия	Лекарственные средства
Блокада 1-й стадии вирусной инфекции
Блокада адсорбции вируса на клетке человека	Интерфероны
Блокада «раздевания» вируса	Амантадин, ремантадин
Блокада 2-й стадии вирусной инфекции
Блокада синтеза РНК вируса	Рибавирин, интерфероны
Блокада синтеза ДНК вируса	Ацикловир, диданозин, ставудин, ламивудин, зальцитабин
Блокада синтеза РНК и ДНК вируса	Фоскарнет
Блокада синтеза ДНК вируса и нарушение ее функции	Ганцикловир, видарабин
Нарушение функции ДНК вируса	Трифлуридин
Блокада 3-й стадии вирусной инфекции
Блокада синтеза ранних белков вируса	Интерфероны
Блокада 4-й стадии вирусной инфекции
Нарушение синтеза конечных белков вируса	Саквинавир, ритонавир, индинавир, нельфинавир
Блокада 5-й стадии вирусной инфекции
Блокада «одевания» вируса	Рифампин