35. Противомикробные химиотерапевтические Лекарственные средства синтетического происхождения Михаил Бушма, Кирилл Бушма

«Знания достигаются учением, опыт – практикой,

любовь – любовью»

(Томас Сас)

Классификация(рис. 35.1)

Рисунок 35.1. Группы синтетических противомикробных лекарственных средств

Сульфаниламиды

Определение.Это синтетические химиотерапевтические лекарственные средства, производные сульфаниловой кислоты, подавляющие рост Грам (+) и Грам (-) бактерий, некоторых простейших и грибов.

Классификация(рис. 35.2)

Рисунок 35.2. Сульфаниламиды

Спектр(рис.35.3)

Рисунок 35.3. Клинически важный противомикробный спектр сульфаниламидов

Механизм действия. Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту. Они синтезируют ее из пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и птеридина. Катализирует реакцию – дигидро-птероатсинтетаза. [Примечание. Человек не синтезирует фолиевую кислоту. Получает с пищей]. Структура сульфаниламидов похожа на ПАБК. Они конкурируют с ней за фермент. Блокируется синтез бактериальной фолиевой кислоты. Рост бактерий останавливается (рис. 35.4).

Рисунок 35.4. Механизмы противомикробного действия сульфаметоксазола,триметопримаико-тримоксазола

Сульфаниламиды не влияют на бактерий, использующих готовую фолиевую кислоту и клетки млекопитающих.

Устойчивость. 1. Мутация дигидроптероатсинтетазы. Фермент имеет низкое сродство к сульфаниламидам. Поэтому сульфаниламиды менее эффективные конкуренты ПАБК. 2. ↑ Скорости биотрансформации сульфаниламидов бактериями. 3. ↑ Синтеза ПАБК путем селекции или мутации микроорганизмов.

Применение

1. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) кокками

Staphylococcus aureus. См.оксациллинкак наилучший.

Streptococcus pneumoniae, pyogenes. См.бензилпенициллинкак наилучший.

2. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) кокками (Nesseria gonorrhoae, meningitidis). См.бензилпенициллинкак наилучший.

3. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) палочками

Nocardia asteroidеs. См.тетрациклин, как наилучший. При его непереносимости применяютсульфадиазин.

Bacillus antracis.См.бензилпенициллинкак наилучший.

Corynebacterium diphtheriae.Cм.эритромицинкак наилучший.

4. Инфекции, вызванные анаэробными Грам (-) палочками

Сlostridium histolyticum.См.хиноксидинкак наилучший.

Сlostridium perfringens. См.бензилпенициллинкак наилучший.

5. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками

Escherichia coli.См.амикацин, как наилучший при пневмонии. Применяютко-тримоксазол.

Proteust mirabilis. См.ампициллин, как наилучший. Применяютко-тримоксазол.

Shigella dysentheriae.См.ципрофлоксацинкак наилучший.

Vibrio cholerae.См.доксициклин, как наилучший.

Haemophilus influenzae.См.цефуроксим, как наилучший.

6. Инфекции, вызванные аэробными хламидиями

Chlamidia trachomatis L1-L3 и Д-К. См.доксициклин, как наилучший. Применяютко-тримоксазол.

7. Инфекции, вызываемые аэробными простейшими

Plasmodium falciparumu, malariae. См.хлорохин, как наилучший.

Toxoplasma gondii. См.пириметамин, как наилучший.

Против простейших применяют «фансидар». Этосульфадоксин+пириметамин.

Фармакокинетика. Большинство сульфаниламидов всасывается в ЖКТ. Сульфаниламиды, применяемые только при заболеваниях ЖКТ, плохо всасываются. Их применяют при хроническом воспалении кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Распределяются. Проникают через ГЭБ и плаценту. Частично связываются с альбумином. Ацетилируются и глюкуроконъюгируют. Метаболиты не активны. Выводятся клубочковой фильтрацией. Нарушения функции почек вызывают кумуляцию сульфаниламидов и их метаболитов.

Побочное действие

1. Сверхчувствительность. Это лихорадка, эозинофилия, покраснение кожи и ангионевротический отек. Чаще – при пероральном применении. Глазные капли и лекарственные формы для лечения ожогов безопасны. Редко вызывают синдром Стивенса-Джонсона. Это смертельная форма множественной эритемы. Повреждается кожа и слизистые.

2. ЖКТ. Тошнота, рвота.

3. Кристаллурия. Ацетилированный метаболитсульфадиазинав кислой или нейтральной моче выпадает в осадок. Профилактика: щелочное питье. [Примечание.Сульфаметоксазолтаким свойством не обладает].

4. Нарушения кроветворения. Грануло- и тромбоцитопении. Гемолитическая анемия у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

5. Желтуха у новорожденных.Механизм.Сульфаниламиды вытесняют билирубин из центров связывания на альбумине.

6. Фотосенсибилизация.

Взаимодействие. 1. С оральными гипогликемическими лекарственными средствами. Результат – ↑ гипогликемического действия. 2. С непрямыми антикоагулянтами. Результат – кровотечения. 3. С противосудорожными лекарственными средствами. Результат – ↑ противосудорожного действия.Механизм этих эффектов. Сульфаниламиды вытесняют вышеперечисленные лекарственные средства из центров связывания на альбумине. Их действие ↑.

Противопоказания. Больные, получающиеметенамин. [Примечание.Метенаминв кислой моче распадается с образованием формальдегида, который является антисептиком мочевыводящих путей. Сульфаниламиды образуют комплекс с формальдегидом].

Краткая характеристика

Сульфаниламиды короткого действия

Сульфизоксазол

Применение. Ранее не леченные инфекции мочевыводящих путей.

Сульфаниламиды средней продолжительности действия

Сульфаметоксазол

Применение. Лекарственное средство второй линии при инфекциях мочевыводящих путей.

Ко-тримоксазол

Состав.Сульфаметоксазол+триметоприм.

Сульфаметоксазол. См. выше.

Триметоприм. [Примечание. Это не сульфаниламид].

Спектр. См. сульфаниламиды.

Механизмдействия. Активная форма фолата – тетрагидрофолат. Образуется при восстановлении дигидрофолата дигидрофолатредуктазой. Фермент ингибируеттриметоприм. В результате, фолатные коферменты не участвуют в синтезе пуринов, пиримидинов, аминокислот и, соответственно, ДНК, РНК, белков.

Триметопримобладает избирательной токсичностью. Бактериальная редуктаза блокируется сильнее, чем фермент млекопитающих. [Примечание. Другие ингибиторы дигидрофолатредуктазы это:пириметамин(применяют в комбинации с сульфаниламидами при паразитарных инфекциях) името-трексат(применяют при химиотерапии рака)].

Действие. Бактериостатическое.Триметопримв 20–50 раз более сильнодействующий, чемсульфаметоксазол.

Устойчивость. Мутация дигидрофолатредуктазы (мало чувствительна ктриметоприму).

Применение. 1. Самостоятельно при острых инфекциях мочевыводящих путей. 2. В комбинации ссульфаметоксазолом(ко-тримоксазол).

Фармакокинетика. Как у сульфаниламидов. Высокие концентрации достигаются в простатической жидкости. Деметилируется.

Побочное действие. Недостаточность фолата (мегалобластическая анемия), лейкопения и гранулоцитопения. Профилактика:фолиевая кислота. [Примечание.Фолиевая кислотане проникает в бактерию. Не ослабляет противомикробное действиетриметоприма].

Ко-тримоксазол

Состав.Сульфаметоксазол+триметоприм(20+1). Комбинация очень удачная, потому, что фармакокинетика и антимикробный спектр компонентов близкие.

Спектр. Эффективен против патогенных микроорганизмов, чувствительных ксульфаметоксазолуитриметоприму.

Механизм действия. Синергичная антибактериальная активностько-тримоксазола – результат ингибирования двух последовательных стадий синтеза тетрагидрофолиевой кислоты.Сульфаметоксазолингибирует включение ПАБК в фолиевую кислоту.Триметопримблокирует восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат (рис. 35.4).

Действие.Более сильное, чем равные количества его компонентов в отдельности (рис. 35.5). Бактерицидное как следствие потенцированного синергизма его компонентов.

Рисунок 35.5. Обоюдный потенцированный синергизм сульфаметоксазолаитриметопримав подавлении ростаEscherichia coli invitro

Устойчивость. Развивается реже, чем к каждому компоненту в отдельности. Микроорганизмы должны обладать устойчивостью к обоим компонентам одновременно.

Применение

1. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) и Грам (-) кокками, аэробными и анаэробными Грам (+) и Грам (-) палочками, аэробными Грам (-) палочками, хламидиями и простейшими – см. сульфаниламиды.

2. Инфекции, вызванные аэробными грибами.

Pneumocystis carinii. Вызывает вялотекущую пневмонию у детей и больных СПИДом. Наилучший. Но даже при лечениико-тримоксазолом, смертность ≈ 50 %.

Некоторые инфекции мочевыводящих путей и их лечение(рис. 35.6).

Рисунок 35.6. Некоторые инфекции мочевыводящих путей и их лечение

Побочное действиеко-тримоксазола.

1. Кожа. Проявления очень часты. Тяжелые у стариков.

2. ЖКТ. Тошнота, рвота, глосситы и стоматиты.

3. Кровь. Мегалобластическая анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Профилактика.Фолиевая кислота.

4. У больных пневмоцистной пневмонией: лихорадка, покраснение кожи, понос, панцитопения.

Сульфадиазин

Применение

Инфекции, вызванные аэробными простейшими.

Plasmodium falciparum. См.мефлохин, как наилучший.

Toxoplasma gondii.См.пириметамин, как наилучший.

Сульфаниламиды длительного действия

Сульфадоксин. Выпускается в комбинации спириметамином, который ингибирует дигидрофолатредуктазу паразитов («Фансидар»).

Применение «фансидара».

1. Инфекции, вызванные аэробными грибами.

Pneumocystis carinii. См.ко-тримоксазол,как наилучший.«Фансидар»применяют для профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом.

2. Инфекции, вызванные аэробными простейшими.

Plasmodium falciparum. См.мефлохин, как наилучший.«Фансидар»применяют при малярии, устойчивой кмефлохину.

Toxoplasma gondii.См.пириметамин, как наилучший.

Сульфален

Применение. Пневмония, бронхит, ангина, гайморит, отит.

Сульфаниламиды, применяемые только при заболеваниях ЖКТ

Фталилсульфатиазол

Применение. Дизентерия, колиты, гастроэнтероколиты. Перед операцией на кишечнике (для профилактики осложнений).

Сульфагуанетидин

Применение. При носительстве дизентерии и брюшного тифа. Перед операцией на кишечнике (для профилактики осложнений).

Сульфасалазин

Применение. Язвенные колиты, очаговые энтериты.

Сульфаниламиды для наружного применения

Серебра сульфадиазин,мафенид

Применение. Профилактика колонизации ожогов и ран.

Сульфацетамид-натрий,сульфадикрамид

Применение. Инфекции глаз.

Производные хинолина: 1) производные 8-оксихинолина, 2) хинолины.

Производное 8-оксихинолина(рис. 35.7)

Рисунок 35.7. Производное 8-оксихинолина

Нитроксолин

Спектр(рис. 35.8)

Рисунок 35.8. Клинически важный противомикробный спектр нитроксолина

Действие. Бактериостатическое.

Применение

1. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) палочками. См.бензилпенициллин, как наилучший.

2. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками. См.амикацин, как наилучший при пневмонии.

3. Инфекции, вызванные аэробными грибами.

Candida albicans.См.амфотерицин В,как наилучший. [Примечание.Нитроксолиннакапливается в моче. Эффективен при инфекциях мочевыводящих путей, вызванныхсandida albicans].

Побочное действие.Диспептические расстройства.

Хинолоны (рис. 35.9)

Рисунок 35.9. Хинолоны

Хинолоны I поколения

Спектр (рис. 35.10)

Рисунок 35.10. Клинически важный противомикробный спектр хинолонов Iпоколения

Механизмдействия. Ингибируют ДНК-гидразу. Не удваивается ДНК. Останавливается рост и размножение бактерий.

Действие. Бактерицидное. Накапливаются в моче. Антисептики мочевыводящих путей.

Устойчивость. Многие штаммы. Обусловлена: 1) мутацией ДНК-гидразы, 2) ↓ проницаемости в бактерию.

Применение.Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками(высокоэффективны).

Shigella disentheriae. Вызывает острый энтероколит. Наилучший– ципрофлоксацин.

Moraxella catarrhalis. Вызывает инфекции дыхательных путей. Наилучший– левофлоксацин.

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia. См.амикацин, как наилучший при пневмонии.

Proteus mirabilis. См.ампициллин, как наилучший.

Salmonella typhi.Вызывает острое инфекционное заболевание ЖКТ, сопровождающееся сильным поносом. См. ципрофлоксацинкак наилучший.

Haemophilus influenzae. См.цефуроксим, как наилучший.

Enterobacter aerogenes. См.имипенем, как наилучший.

[Примечание. Чаще применяют при инфекциях мочевыводящих путей].

Фармакокинетика. Всасываются в ЖКТ. Плохо распределяются. [Примечание.Налидиксовая кислотапревращается в более сильнодействующую 7-гидроксиналидиксовую кислоту]. Выводятся с мочой. Концентрация в моче в 10 – 20 раз ↑, чем в плазме.

Побочное действие. Тошнота, рвота, боли в животе. Мелкоточечная сыпь, фоточувствительность, лихорадка. Нарушения функции печени (при лечении > 2 недель).

Противопоказания. Беременность, лактация, дети до 18 лет. [Примечание. Повреждают хрящи ушных раковин крысят].

Особенности хинолонов

Оксолиниевая кислота

Действие. В 2 – 4 раза активнееналидиксовой кислоты.

Пипемидиновая кислота

Фармакокинетика.Применяют внутрь и интравагинально.

Хинолоны II – IV поколений

Строение. Содержат фтор (фторхинолоны).

Спектр(рис. 35.11)

Рисунок 35.11. Клинически важный противомикробный спектр фторхинолонов

Действие. Более сильное, чем уIпоколения.

Применение

1. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) кокками

Staphilococcus aureus. См. оксациллин, как наилучший.

Streptococcus pneumoniae, pyogenes.См. бензилпенициллин, как наилучший.

2. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) кокками

Neisseria gonorrhoeae.См.бензилпенициллин, как наилучший.

3. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) палочками

Mycobacterium tuberculosis. См.изониазид, как наилучший.

3. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочкамиСм. хинолоныIпоколения. [Примечание. ПротивPseudomonas aeruginosaособенно эффективенципрофлоксацин].

5. Инфекции, вызванные аэробными хламидиями и микоплазмами. См.доксициклин, как наилучший.

Особенности фторхинолонов

II Поколение

Норфлоксацин

Применение. Чаще при инфекциях мочевыводящих путей и простатитах.

Фармакокинетика. 30–40% всасывается в ЖКТ. Метаболизируется до неактивных соединений. Выводится с мочой и, частично, калом.

Побочное действие. См.Iпоколение + головокружение. Кристаллурия от высоких доз.

Ципрофлоксацин

Действие. Более сильнодействующий, чемнорфлоксацин.

Применение. Инфекции органов дыхания, устойчивые к β-лактамам. По эффективности при инфекциях мочевыводящих путей напоминаетко-тримоксазол. Особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми Грам (-) бактериями. Хорошая замена более токсичных антибиотиков (например, аминогликозидов) или антибиотиков, вводимых парентерально (например, пенициллины расширенного спектра и цефалоспорины).

Офлоксацин

Применение. См.ципрофлоксацин+ гонорея, туберкулез.

Побочное действие. См.Iпоколение + нарушения вкуса, восприятия запахов.

Пефлоксацин

Взаимодействие. Несовместим сCl^-(например,NaCl).

Ломефлоксацин

Строение. Содержит 2 атома фтора.

Действие. Наиболее сильнодействующий хинолон.

Применение. См.норфлоксацин+ при туберкулезе.

III Поколение

Фармакокинетика. Накапливаются в легких.

Левофлоксацин

Применение. Инфекции органов дыхания.

Спарфлоксацин

Побочное действие. Фотосенсибилизация, аритмии.

IV Поколение

Действие. ПревосходятIIIпоколение по эффективности против аэробных микроорганизмов: Грам (+) кокков, Грам (-) палочек, хламидий и микоплазм.

Моксифлоксацин

Действие. Слабее ципрофлоксацинапротив аэробных Грам (+) кокков и палочек.

Гатифлоксацин

Противопоказание. Сахарный диабет.

Производные нитрофурана(рис. 35.12)

Рисунок 35.12. Производные нитрофурана

Спектр(рис. 35.13)

Рисунок 35.13. Клинически важный противомикробный спектр производных нитрофурана

Нитрофурантоин

Механизм действия. Бактерии восстанавливаютнитрофурантоиндо активного метаболита, который ингибирует ферменты и повреждает ДНК бактерий. Активность выше в присутствии мочевой кислоты.

Действие. Бактериостатическое.

Устойчивость. Наследственная. Не развивается во время лечения.Механизм. Микроорганизм не восстанавливает нитрогруппу нитрофурантоина.

Применение.

1. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками.

Escherichia coli.См.амикацин, как наилучший при пневмонии.

Salmonella typhi, paratyphi, Shigella dysentheriae. См.ципрофлоксацин как наилучший.

См. фторхинолоны, как наилучшие.

2. Инфекции, вызванные аэробными простейшими.

Giardia lamblia. См.хинакрин, как наилучший.

Trichomonas vaginalis. См.метронидазол, как наилучший.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Накапливается в моче. Выводится клубочковой фильтрацией.

Побочное действие. 1. Неопасное коричневое окрашивание мочи. 2. Тошнота, рвота, понос. [Примечание. Прием с пищей или молоком облегчает ЖКТ-симптомы]. 3. Тяжелые острые пневмониты. При длительном лечении может развиться интерстициальный фиброз легких. 4. Головная боль, головокружение, нистагм и полиневропатия с демиелинизацией (падающая стопа). 5. Гемолиз эритроцитов у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Противопоказания. Больные с недостаточностью этого фермента. Беременным, новорожденным.

Фуразолидон

Действие. Наиболее эффективный нитрофуран.

Устойчивость. Развивается редко.

Применение. См.нитрофурантоин(при устойчивости патогенной флоры к антибиотикам и сульфаниламидам). [Примечание.Фуразолидонприменяют также наружно при колонизации ожогов и ран чувствительными микроорганизмами].

Побочное действие. Наименее токсичный нитрофуран.

Взаимодействие. 1. С тирамин-содержащими продуктами (старый сыр и др.). Результат – гипертонический криз из-за ингибирования МАО. 2. Со спиртом этиловым. Результат – тетурамоподобное действие.

Фурагин

Побочное действие. Переносится лучшенитрофурантоина.

Фурацилин

Применение. Малоэффективный антисептик для промываний.

Производные нитроимидазола(рис. 35.14)

Рисунок 35.14. Производные нитроимидазола

Метронидазол

Спектр (рис.35.15)

Рисунок 35.15. Клинически важный противомикробный спектр метронидазола

Механизм действия. Проникает в микроорганизм. Восстанавливается до активных метаболитов, которые ингибируют синтез ДНК и нарушают ее строение.

Применение

1. Инфекции, вызванные анаэробными Грам (+) палочками.

Clostridium difficile.См.ванкомицин, как наилучший.

2. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками.

Helicobacter pylori. Вызывает язву желудка и 12 перстной кишки. Наилучший. Применяют в комбинации самоксициллиноми висмутом (например,Де-Нол).

3. Инфекции, вызванные аэробными простейшими.

Trichomonas vaginalis.Вызывает кольпиты и уретриты. Наилучший.

Entamoeba histolytica. См.дилоксанид, как наилучший.

Giardia lamblia.См.хинакрин, как наилучший.

Leishmania tropica.См.стибоглюконат, как наилучший.

Метронидазолвысокоэффективен при анаэробных и смешанных инфекциях, в том числе при абсцессе мозга, а также для предоперационной подготовки кишечника.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Распределяется. Проникает в ЦНС.

Побочное действие. Тошнота, понос, стоматит, поражение периферических нервов.

Взаимодействие. Со спиртом этиловым. Результат – тетурамоподобное действие, обусловленное ингибированием альдегиддегидрогеназы.

Тинидазол

Свойства. В отличие отметронидазола, действует продолжительнее. В плазме содержится в более высоких концентрациях.

Производные хиноксалина(рис. 35.16)

Рисунок 35.16. Производные хиноксалина

Хиноксидин

Спектр(рис.35.17)

Рисунок 35.17. Клинически важный противомикробный спектр хиноксидина

Применение

1. Инфекции, вызванные аэробными Грам (+) кокками.

Staphylococcus aureus. См.оксациллин, как наилучший.

Streptococcus pneumoniaе, pyogenes, viridans.См.бензилпенициллин, как наилучший.

2. Инфекции, вызванные анаэробными Грам (+) палочками.

Clostridium hystoliticum. Вызывает газовую гангрену. Наилучший.

Clostridium perfringens. См.бензилпенициллин, как наилучший.

3. Инфекции, вызванные аэробными Грам (-) палочками.

Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae. См. амикацин, как наилучший при пневмонии.

Salmonella typhi, Shigella dysentheriae. См.ципрофлоксацинкак наилучший.

В основном это тяжелые гнойные инфекции. Из-за токсичности применяют только в стационаре.

Побочное действие. Диспепсия, головокружение, озноб, судороги.

Противопоказания. Детям.

Диоксидин

Побочное действие. См.хиноксидин+ тератоген, мутаген.

Оксазолидиноны (рис. 35.18)

Рисунок 35.18. Оксазолидиноны

Линезолид

Спектр.Аэробные и анаэробные Грам (+) бактерии, некоторые аэробные Грам (-) бактерии.

Механизм действия.↓ Синтез белка у бактерий.

Действие.Бактерицидное (invitro– бактериостатическое).

Применение.При тяжелых инфекциях, вызванных микроорганизмами, преимущественно Грам (+), резистентными к другим противомикробным лекарственным средствам.

Фармакокинетика.Назначают энтерально и парентерально.

РЕЗЮМЕ (табл.35.1)

Таблица 35.1. Возбудители инфекционных заболеваний и наилучшие синтетические противомикробные лекарственные средства

Возбудители	Наилучшие средства
Анаэробные Грам (+) палочки
Clostridium hystoliticum	Хиноксидин
Аэробные Грам (-) палочки
Salmonella typh, Shigella dysentheriae Helicobacter pylori Moraxella catarrhalis	Ципрофлоксацин Метронидазол Левофлоксацин
Аэробные грибы
Pneumocystis carinii	Ко-тримоксазол
Аэробные простейшие
Trichomonas vaginalis	Метронидазол