3. Классификация наследственных заболеваний человека

Наследственность и среда могут играть большую или меньшую роль в развитии того или иного порока или заболевания.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости факторов наследственности или среды в их развитии можно подразделить на 4 группы.

1. Первая группа – это наследственные болезни как таковые. Проявление заболевания практически не зависит от среды, которая может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные болезни (болезнь Дауна, гемофилия и др.). Болезнь может проявляться необязательно в детском, но в любом возрасте (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).

2. Во второй группе болезней наследственность играет ведущую роль, но для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, например, подагра, диабет, фармако- и экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для каждого мутантного гена. Эти болезни можно отнести к группе болезней с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальным заболеваниям.

3. Болезни третьей группы развиваются главным образом под влиянием факторов среды (иногда не одного, а сочетания многих), однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности. К болезням этой группы относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, язвенная болезнь и др. Как и болезни второй группы, они относятся к болезням с наследственной предрасположенностью. Резкой границы между этими группами нет.

4. В происхождении болезней четвертой группы наследственность не играет никакой роли. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожогов и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (быстрота выздоровления, скорость восстановительных процессов и т. д.).

В 90-х годах ХХ в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:

1. синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни);

2. болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные, или менделевские болезни);

3. мультифакториальные заболевания (болезни с наследственной предрасположенностью);

4. болезни с нетрадиционным типом наследования;

5. генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутоиммунные болезни).

4. Биохимические и молекулярно-генетические методы диагностики наследственных болезней

История применения биохимических методов диагностики
наследственных болезней насчитывает около 100 лет, первая половина этого пути отмечена лишь единичными примерами диагностики
отдельных болезней с использованием качественных биохимических
исследований мочи. Их применение началось с диагностики алкаптонурии в начале XX в., что позволило А. Гарроду открыть наследственные болезни обмена веществ, обусловленные блоком ферментативной
реакции. В 30-х годах была открыта простая реакция мочи с хлоридом
железа (зеленая окраска) при фенилкетонурии.

Молекулярно-генетические методы диагностики наследственных болезней
стали внедрять в практику с 70-х годов XX в., и до настоящего времени они остаются бурно развивающейся областью науки и медицины. Молекулярно-генетические методы обязаны своим развитием Кери Мюллису — изобретателю полимеразной цепной реакции (1986),
которая лежит в основе всех широко используемых в клинической диагностике
молекулярно-генетических тестов. ПЦР — метод амплификации ДНК in vitro. За
несколько часов можно размножить определенную последовательность ДНК в
количестве, превышающем исходное в миллион раз и более, что позволяет работать с минимальным объемом исходного материала (вплоть до одной клетки).
Амплифицированную ДНК затем анализируют с помощью различных методов.

Развиваясь в качестве самостоятельной группы методов, молекулярно-генетическая диагностика обогатила и дополнила классическую цитогенетику.

Биохимические методы. Биохимические методы направлены на определение биохимического фенотипа
организма. Уровни, на которых оценивают фенотип, могут быть разными - от
первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов
в крови, моче или поте.

Хроматографические методы анализа играют важнейшую роль в диагностике наследственных болезней обмена (НБО). Для количественного
анализа маркеров-метаболитов НБО успешно применяют такие хроматографические методы, как газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография
(ВЭЖХ), а также хромато-масс-спектрометрия. Газовая хроматография и
ВЭЖХ — универсальные методы разделения сложных смесей соединений, отличающиеся высокой чувствительностью и воспроизводимостью, в обоих случаях
разделение осуществляют в результате различного взаимодействия компонентов
смеси с неподвижной и подвижной фазами хроматографической колонки.

Для
газовой хроматографии подвижной фазой служит газ-носитель, для ВЭЖХ — жидкость (элюент). Выход каждого соединения фиксирует детектор прибора, сигнал
которого преобразуется в пики на хроматограмме. Каждый пик характеризуется
временем удерживания и площадью. Следует отметить, что газовую хроматографию проводят, как правило, при высокотемпературном режиме, поэтому ограничением для ее применения считают термическую неустойчивость соединений. Для
ВЭЖХ не существует подобных ограничений, так как в этом случае анализ проводят в мягких условиях.

Масс-спектрометрия — аналитический метод, с помощью которого можно
получать как качественную (структура), так и количественную (молекулярная
масса или концентрация) информацию об анализируемых молекулах после их преобразования в ионы. Существенное отличие масс-спектрометрии от других физико-химических аналитических методов состоит в том, что в масс-спектрометре
определяют непосредственно массу молекул и их фрагментов. Результаты представляют графически (так называемый масс-спектр).

Иногда невозможно анализировать сложные многокомпонентные смеси молекул без их предварительного разделения. Это можно сделать либо хроматографически (жидкостная или газовая
хроматография), либо использовать два последовательно соединенных масс-
спектрометра (тандемная масс-спектрометрия — ТМС). ТМС позволяет охарактеризовать структуру, молекулярную массу и провести количественную оценку
3000 соединений одновременно, при этом для проведения анализа длительная
подготовка проб не требуется (как, например, для газовой хроматографии), а время
исследования занимает несколько секунд.

Материалом для биохимической диагностики могут быть моча, пот, плазма и сыворотка крови, форменные элементы крови, культуры клеток (фибробласты, лимфоциты) и биоптаты
мышц. При использовании просеивающего метода в биохимической диагностике
можно выделить два уровня: первичный и уточняющий. Основная цель первичной диагностики заключается в том, чтобы обнаружить
здоровых людей и отобрать пациентов для последующего уточнения диагноза.
 Показания для применения биохимических методов диагностики у новорожденных: нарушения сознания, судороги, нарушения ритма дыхания, мышечная
гипотония, нарушения вскармливания, желтуха, специфический запах мочи и
пота, метаболический ацидоз с дефицитом оснований и гипогликемия. У детей
более старшего возраста биохимические методы используют во всех случаях
подозрения на НБО (задержка физического и умственного развития, потеря приобретенных функций, увеличение размеров внутренних органов), а также при
клинической картине, специфичной для определенного заболевания.

Молекулярно-генетические методы. Многие формы наследственных
нарушений можно быстро и надежно диагностировать с помощью молекулярно¬генетических методов. Их диагностические возможности позволяют не только
уточнить диагноз и различить гено- и фенокопии, но и разобраться в других сложных случаях, проводить пресимптоматическую, пренатальную и неонатальную
диагностику, организовывать программы просеивающей диагностики, а также
определять носительство у родственников больных и оказывать помощь при планировании семьи.

Дефекты ДНК отражены во всех ядросодержащих клетках организма, поэтому
в большинстве случаев для анализа можно взять любую ткань или биологическую
жидкость. Чаще всего в качестве образцов используют цельную кровь или пятна
высохшей крови, слюну, буккальный соскоб, мочу, амниоциты или ворсинки
хориона.